📑 Table of Contents▼
Artikel ini berisi tentang obat-obatan yang digunakan untuk mengobati tumor ganas. Untuk terapi obat antitumor non-target, lihat kemoterapi. Untuk terapi obat antitumor tertarget, lihat terapi tertarget.
"Obat antikanker" beralih ke halaman ini. Untuk jurnal, lihat Anti-Cancer Drugs.
Antineoplastik
Kelas obat-obatan
Six antineoplastic drug formulations
Searah jarum jam dari tengah: Bleomisin, vinkristin, dakarbazin, siklofosfamid, doksorubisin, etoposida
Pengenal kelas
PenggunaanMengobati kanker
Kode ATCL01
Target biologisMembunuh atau menghambat sel kanker
Data klinis
Drugs.comDrug Classes
Pranala luar
MeSHE02.183.750.500
Dalam Wikidata

Agen antineoplastik, juga dikenal sebagai obat antikanker atau obat antineoplastik, adalah obat-obatan yang digunakan untuk mengobati kanker.[1] Obat-obatan ini bekerja melalui berbagai mekanisme untuk membunuh atau menghambat sel kanker untuk mencapai tujuan pengobatan tumor ganas. Berdasarkan aksi farmakologisnya, obat antineoplastik dapat dibagi menjadi obat sitotoksik dan obat non-sitotoksik, dengan yang pertama terutama terdiri dari obat-obatan toksik DNA dan yang terakhir terutama terdiri dari obat antineoplastik yang ditargetkan secara molekuler.[2] Obat antineoplastik yang umum digunakan meliputi sisplatin, doksorubisin, paklitaksel, dan imatinib.

Karena kurangnya selektivitas yang cukup terhadap sel kanker, obat sitotoksik tradisional menyebabkan berbagai tingkat kerusakan pada sel jaringan normal sambil menargetkan sel kanker. Namun, dengan kemajuan dalam biologi molekuler tumor dan pengobatan translasional, obat antineoplastik telah berevolusi dari obat sitotoksik tradisional menjadi obat non-sitotoksik. Obat non-sitotoksik ditandai dengan selektivitas tinggi dan indeks terapeutik yang tinggi, menawarkan keuntungan klinis yang signifikan.[3]

Sejarah

sunting
Chemical structure of Oxaliplatin
Oksaliplatin, agen alkilasi berbasis platinum pertama yang terbukti efektif melawan kanker kolorektal[4]

Obat antineoplastik pertama, yakni nitrogen mustard, dikembangkan pada tahun 1940-an oleh Louis S. Goodman dan Alfred Gilman, Sr. melalui modifikasi kimia gas mustard (secara kimia dikenal sebagai diklorodietil sulfida). Selanjutnya, klormetin hidroklorida disetujui untuk penggunaan klinis pada tahun 1949 sebagai obat antineoplastik pertama untuk mengobati limfoma dan limfoma Hodgkin.[1] Obat nitrogen mustard aromatik pertama, yakni klorambusil, disetujui pada tahun 1957 untuk mengobati leukemia limfositik kronis.[4]

Obat antineoplastik awal sebagian besar diidentifikasi melalui penyaringan acak menggunakan tumor transplantasi hewan. Sel tumor menunjukkan aktivitas fosforamidase yang lebih tinggi daripada sel normal, dan gugus fosforil, sebagai gugus penarik elektron, mengurangi kerapatan awan elektron pada atom nitrogen dalam nitrogen mustard. Berdasarkan prinsip ini, H. Arnold mensintesis siklofosfamid pada tahun 1957, yang mencapai keberhasilan klinis.[5] Pada tahun yang sama, Charles Heidelberger dan rekan-rekannya mensintesis 5-fluorourasil berdasarkan prinsip isoelektronisitas, juga mencapai keberhasilan klinis.[6] Kedua obat ini adalah obat antineoplastik efektif pertama yang disintesis berdasarkan prinsip teoritis.[7]

Pada awal abad ke-20, Paul Ehrlich mengusulkan konsep "peluru ajaib," membayangkan senyawa spesifik yang dapat menargetkan obat ke lokasi penyakit, mengurangi kerusakan pada jaringan atau sel normal. Ini adalah konsep awal terapi target. Pada tahun 1948, D. Pressman dan G. Keightley menyarankan penggunaan antibodi sebagai penghambat pertumbuhan sel dan pembawa radionuklida, meletakkan dasar bagi obat antineoplastik yang ditargetkan dan terapi berbasis antibodi monoklonal.[8] Pada tahun 1951, W.H. Bellwalt menggunakan antibodi berlabel yodium-131 ​​untuk mengobati tumor tiroid.[9] Pada tahun 1958, Georges Mathé menghubungkan antibodi dengan metotreksat untuk mengobati leukemia. Pada tahun 1972, T. Ghose dan rekan-rekannya menempelkan klorambusil pada antibodi untuk mengobati melanoma.[10] Eksperimen-eksperimen ini memvalidasi kelayakan penggunaan antibodi sebagai obat antineoplastik atau pembawa, tetapi antibodi yang digunakan bersifat poliklonal, dengan spesifisitas dan efikasi yang terbatas. Pada tahun 1975, Georges Köhler dan César Milstein mengembangkan teknologi antibodi monoklonal. Karena spesifisitas antibodi monoklonal yang tinggi, obat antineoplastik yang ditargetkan mulai menggunakannya sebagai pembawa, yang mengarah pada pengembangan banyak obat antineoplastik berbasis antibodi monoklonal.[11]

Penelitian tentang bioaktivitas antineoplastik kompleks logam platinum dimulai pada tahun 1960-an ketika ahli fisiologi Amerika Barnett Rosenberg dan rekan-rekannya, saat mempelajari efek medan elektromagnetik pada pertumbuhan mikroorganisme, menemukan bahwa Escherichia coli berhenti membelah dan berkembang biak di dekat elektroda platinum dalam medium amonium klorida. Studi lebih lanjut mengkonfirmasi bahwa cis-diklorodiaminaplatinum(II) dan cis-tetraklorodiaminaplatinum(IV) menghambat proliferasi sel. Rosenberg dan kolaboratornya melakukan eksperimen pada mencit dengan sarkoma-180 dan leukemia L1210, menunjukkan aktivitas antikanker sisplatin, yang menyebabkan masuknya obat ini ke uji klinis pada tahun 1971.[12][13][14] Pada tahun 1978, FDA menyetujui sisplatin untuk mengobati kanker testis dan kanker ovarium. Obat kompleks platinum generasi kedua, yakni karboplatin, diperkenalkan pada tahun 1980-an; dan obat kompleks platinum kiral pertama, yakni oksaliplatin, disetujui pada tahun 1996.[1]

Pacific yew tree
Karena bahaya yang berlebihan yang ditimbulkan oleh ekstraksi paklitaksel langsung dari kulit pohon Taxus brevifolia, penelitian tentang paklitaksel pernah terhenti.[4]

Pada tahun 1962, Monroe Eliot Wall dan Mansukh C. Wani mulai mempelajari komponen aktif antineoplastik dari kulit pohon Taxus chinensis. Wall mengekstrak paklitaksel dari kulit pohon Taxus brevifolia pada tahun 1967, dengan hasil hanya 0,014%. Wani menggunakan paklitaksel yang diekstrak untuk menyiapkan kristal tunggal, menentukan struktur kimianya pada tahun 1971 melalui teknik hamburan sinar-X.[15] Pada tahun 1979, ahli biologi Susan Band Horwitz mengidentifikasi target paklitaksel sebagai tubulin.[16] Pada tahun 1984, Institut Kanker Nasional melakukan uji klinis fase I paklitaksel, yang menunjukkan kemanjuran yang sangat baik terhadap kanker payudara dan kanker ovarium.[17] Pada tahun 1989, Robert Anthony Holton dari Universitas Negeri Florida mengekstrak prekursor paklitaksel, 10-deasetilbakkatin (10-DBA), dari daun pohon Taxus baccata, dengan hasil sekitar 0,1%, dan menggunakannya untuk produksi paklitaksel semi-sintetik, mengatasi masalah kurangnya hasil paklitaksel alami.[18][19][20][15]

Pada akhir tahun 1990-an, Ciba-Geigy (yang bergabung dengan Sandoz pada tahun 1996 untuk membentuk Novartis)[21] mengembangkan obat antineoplastik bertarget molekul pertama, yakni imatinib, melalui skrining bertarget.[15] Pada bulan Juni 1998, imatinib memasuki uji klinis fase I, dan dalam beberapa minggu, jumlah sel darah putih dari 31 pasien yang berpartisipasi kembali normal. Hanya 32 bulan kemudian Novartis mengajukan permohonan obat baru secara global, dan pada tanggal 27 Maret 2001 FDA memberikan status peninjauan prioritas. Pada tanggal 10 Mei 2001, imatinib disetujui untuk dipasarkan oleh FDA sebelum menyelesaikan uji klinis fase III, dengan proses persetujuan dua kali lebih cepat daripada obat serupa. Keberhasilan pengembangan imatinib merintis model baru untuk pengembangan obat antineoplastik bertarget.[22]

Penggunaan

sunting

Obat antineoplastik terutama digunakan dalam pengaturan medis untuk mengobati kanker.[7] Karena beberapa obat antineoplastik juga menunjukkan aktivitas antivirus, obat ini digunakan untuk mengobati penyakit infeksi virus tertentu.[17] Obat hormon steroid tertentu (digunakan dalam terapi endokrin), meskipun tidak memiliki aktivitas antineoplastik langsung, dapat mengatur keseimbangan hormonal dalam tubuh dan menekan adenokarsinoma fungsional tertentu, sehingga sering digunakan dalam terapi kombinasi dengan obat antineoplastik. Selain itu, obat antineoplastik digunakan dalam penelitian ilmiah untuk lebih memahami biologi molekuler kanker melalui studi efek farmakologisnya.[3]

Klasifikasi

sunting

Variasi obat antineoplastik yang digunakan dalam praktik klinis sangat luas dan berkembang pesat, dengan klasifikasi yang belum sepenuhnya terstandarisasi. Secara umum, obat-obatan tersebut dikategorikan berdasarkan aksi farmakologis dan targetnya.[1][23][24]

Klasifikasi umum

sunting
Obat sitotoksik Obat-obatan yang bekerja langsung pada DNA
Obat-obatan yang mengganggu sintesis DNA (antimetabolit)
Obat yang bekerja pada protein struktural
  • Obat-obatan yang menghambat polimerisasi tubulin (obat-obatan dengan satu situs pengikatan pada tubulin, obat-obatan dengan dua situs pengikatan pada tubulin)
  • Obat-obatan yang menghambat depolimerisasi tubulin
  • Obat-obatan yang mengganggu fungsi ribonukleoprotein
  • Obat-obatan yang memengaruhi pasokan asam amino
Non-Cytotoxic Drugs Obat yang ditargetkan secara molekuler [zh]
Antineoplastik lainnya
  • Obat-obatan yang mengatur keseimbangan hormon
  • Obat-obatan dengan mekanisme antineoplastik lainnya

Jenis obat tertentu

sunting
Klasifikasi dan toksikologi farmakologis obat antineoplastik[4][1][23][24]
Nama obat Indikasi dan kegunaan lain Mekanisme kerja Efek samping
I. Obat-obatan yang bekerja langsung pada DNA
1. Agen pengalkilasi
Nitrogen mustards
Chlormethine Lymphoma, Hodgkin lymphoma The nitrogen atom in nitrogen mustard drugs is highly basic and, under physiological pH, reacts with the β-chlorine atom to form highly reactive aziridinium ions, which are strong electrophilic alkylating agents. These ions undergo alkylation reactions with nucleophilic groups in DNA, RNA, or proteins, forming cross-links or causing depurination, leading to DNA strand breaks. During subsequent replication, base-pair mismatches occur, damaging DNA structure or function.
Nitrogen mustards
Chlorambucil (Leukeran) Chronic lymphocytic leukemia, lymphoma, Hodgkin lymphoma, ovarian cancer, etc.
Melphalan Ovarian cancer, breast cancer, lymphoma, multiple myeloma, etc.
Uramustine
Formylmelphalan Seminoma, lymphoma, multiple myeloma, etc.
Cyclophosphamide (CTX) Lymphoma, acute lymphoblastic leukemia, multiple myeloma, lung cancer, neuroblastoma, etc.
Ifosfamide (IFO) Testicular cancer, lymphoma, sarcoma, bladder cancer, etc.
Chlorophosphamide Hodgkin lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, etc.
Aziridines
Thiotepa Ovarian cancer, breast cancer, liver cancer, bladder cancer, etc. Similar to nitrogen mustards, acting as active intermediates formed after nitrogen mustard metabolism.
Mitomycin C Various adenocarcinomas such as stomach cancer, breast cancer, pancreatic cancer, etc.
Nitrosoureas
Carmustine (BCNU) Brain tumor, metastatic tumor, etc. In nitrosoureas, the presence of the N-nitroso group destabilizes the bond between the nitrogen atom and the adjacent carbonyl group, decomposing under physiological conditions to form electrophilic groups that undergo alkylation reactions with DNA bases and phosphate groups.
Lomustine (CCNU)
Semustine (Me-CCNU) Brain tumor, stomach cancer, colorectal cancer, lung cancer, etc.
Nimustine (ACNU) Brain tumor, stomach cancer, colorectal cancer, lung cancer, Hodgkin lymphoma, etc.
Ranimustine Glioblastoma, multiple myeloma, chronic myelogenous leukemia, Hodgkin lymphoma, etc.
Streptozotocin Islet cell tumor, etc.
Chlorozotocin
Mesylate (methyl sulfonates)
Busulfan Chronic myelogenous leukemia, myeloproliferative disorders, etc. Binds to guanine in DNA, causing intramolecular cross-linking, and undergoes dialkylation with thiol groups in amino acids.
Other alkylating agents
Altretamine Combination chemotherapy for ovarian cancer, small cell lung cancer, etc. Metabolized to produce active N-(hydroxymethyl)melamine, which further demethylates in cells to form electrophilic groups that alkylate DNA.
Procarbazine Hodgkin lymphoma, multiple myeloma, melanoma, etc. Metabolized to release methyl cations that alkylate DNA, while other metabolites, structurally similar to intermediates in purine biosynthesis, interfere with purine biosynthesis.
Dacarbazine Melanoma, Hodgkin lymphoma, etc. Metabolized to release methyl cations that alkylate DNA, while other metabolites interfere with purine biosynthesis.
Trabectedin (Yondelis) Soft-tissue sarcoma A special alkylating agent that acts on the grooves between DNA double helices, interfering with cell division and DNA repair by binding to DNA, thereby promoting tumor cell apoptosis.
2. Metal platinum complexes
Cisplatin (DDP) Non-spermatogonia testicular cancer, ovarian cancer, etc., with a broad antitumor spectrum Platinum complexes hydrolyze into hydrates upon entering tumor cells, forming a closed five-membered chelate ring by coordinating with the N-7 position of two guanine bases in DNA, disrupting hydrogen bonds between purine and cytosine bases on nucleotide chains, altering the normal double-helix structure of DNA, causing local denaturation and loss of replication ability.
Carboplatin (CBP)
Oxaliplatin
Nedaplatin
3. Bleomycins
Bleomycin (BLM) Squamous-cell carcinoma (head and neck, upper digestive tract, reproductive system, etc.), combination therapy for lymphoma, etc. The chemical structure of bleomycin drugs includes a left portion with multiple amino acids, sugars, pyrimidine rings, and imidazole, and a right portion with a planar bithiazole ring. When interacting with DNA, the left portion forms a chelate with ferrous ions, activating the drug and binding to the C-4' of thymidine deoxynucleotide in DNA, causing DNA strand breaks; the right portion binds to specific parts of DNA’s minor groove, leading to DNA cleavage.
Pingyangmycin (PYM) Squamous-cell carcinoma (head and neck), combination therapy for lymphoma, breast cancer, etc.
4. DNA topoisomerase inhibitors
Drugs acting on topoisomerase (Topo I)
Camptothecin (CPT) Gastrointestinal tumors, liver cancer, bladder cancer, leukemia, etc. Primarily camptothecin-based drugs, whose chemical structure contains a β-hydroxy lactone ring that reacts with topoisomerase, preventing the DNA single-strand break-rejoining reaction, thus inhibiting DNA transcription, replication, and cell mitosis.
Irinotecan (CPT-11) Lung cancer, colorectal cancer, ovarian cancer, uterine cancer, leukemia, etc.
Topotecan Small-.cell lung cancer, colorectal cancer, breast cancer, etc.
Rubitecan Small-cell lung cancer, colorectal cancer, breast cancer, etc.
Drugs acting on toposoimerase 2 (Topo II)
Dactinomycin (DACT) Malignant hydatidiform mole, Hodgkin lymphoma, choriocarcinoma, kidney cancer Its planar phenoxazinone core binds to DNA, while inhibiting toposoimerase 2.
Doxorubicin (Adriamycin, ADM) Drug-resistant acute lymphoblastic leukemia, Hodgkin lymphoma, breast cancer, stomach cancer, etc. The drug’s anthracycline or anthraquinone structure intercalates between DNA C-G base pairs, rigidifying the DNA-toposoimerase 2 complex, ultimately causing DNA strand breaks.
Daunorubicin (Daunomycin, DRN)
Epirubicin
Zorubicin
Aclacinomicin A
Pirarubicin
Amsacrine (AMSA)
Mitoxantrone (NVT) Advanced breast cancer, relapsed non-Hodgkin lymphoma, etc.
Pixantrone
Etoposide (VePesid, VP16) Lung cancer, testicular cancer A group obtained through epimerization at position 4 directly interacts with toposoimerase 2, preventing DNA replication and transcription.
Teniposide (VM-26) Lung cancer, testicular cancer, etc.
Amonafide (BIDA) Small-cell lung cancer A toposoimerase 2 inhibitor, selectively blocking DNA replication.
II. Drugs interfering with DNA synthesis
1. Folic acid antagonists
Methotrexate (Amethopterine, MTX) Acute leukemia, choriocarcinoma, etc. Structurally similar to dihydrofolic acid, it acts on dihydrofolate reductase, preventing the conversion of dihydrofolic acid to tetrahydrofolic acid, affecting coenzyme F production and interfering with thymidylate and purine nucleotide synthesis.
Aminopterin
2. Pyrimidine antagonists
Uracil derivatives
5-Fluorouracil (5-FU) Acute leukemia, choriocarcinoma, etc. These drugs are metabolized in the body to 5-fluorodeoxyuridine monophosphate, which binds to thymine synthase and interacts with coenzyme 5,10-methylenetetrahydrofolic acid. The stable C-F bond prevents effective thymidylate deoxynucleotide synthesis, inhibiting DNA synthesis.
Tegafur (Ftorafur)
Difuradin
Doxifluridine (5'-dFUR) Stomach cancer, colorectal cancer, breast cancer, etc.
Carmofur
Cytosine derivatives
Cytarabine (Ara-C) Acute myelogenous leukemia, monocytic leukemia, etc. Similar to uracil derivatives, inhibiting DNA polymerase.
Enocitabine
Cyclocytidine Various acute leukemias, anti-herpes simplex virus (as an antiviral drug), etc.
Gemcitabine Pancreatic cancer, advanced small cell lung cancer, etc.
Decitabine Various acute leukemias Inhibits DNA methyltransferase (DNMT).
3. Purine antagonists
Mercaptopurine (6-MP) Maintenance therapy for acute lymphoblastic leukemia, choriocarcinoma, etc. These drugs are enzymatically converted to 6-thioinosinic acid, inhibiting adenylosuccinate synthetase, preventing inosinic acid conversion to adenosine monophosphate; they also inhibit inosinate dehydrogenase, preventing inosinic acid oxidation to xanthine nucleotide, thus inhibiting DNA and RNA synthesis.
Sulfomercaptopurine Sodium
Azathioprine (6-AP) Leukemia (discontinued), lupus erythematosus, organ transplant (as an immunosuppressant), etc.
6-Tioguanine (6-TG) Combination therapy for leukemia, etc.
Pentostatin
Fludarabine Cutaneous T-cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, non-Hodgkin lymphoma, etc.
Cladribine
Nelarabine T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-cell lymphoma
4. Multi-target antagonists and other antimetabolites
Raltitrexed Advanced colorectal cancer, etc. Combines the effects of folic acid antagonists and uracil derivative drugs.
Pemetrexed Non-small-cell lung cancer, drug-resistant mesothelioma
Hydroxycarbamide (Hydroxyurea, HU) Chronic myelogenous leukemia, head and neck cancer, ovarian cancer, etc. Inhibits nucleotide reductase, preventing cytidine monophosphate conversion to deoxycytidine monophosphate, thus inhibiting DNA synthesis, selectively acting on S-phase cells.
III. Drugs acting on structural proteins
1. Drugs inhibiting tubulin polymerization
Drugs with one binding site on tubulin
Colchicine Breast cancer (discontinued), gout, rheumatoid arthritis (as an immunosuppressant), etc. The seven-membered fused ring in the drug’s structure binds to a site between the α and β subunits of the tubulin dimer, blocking cell division.
Drugs with two binding sites on tubulin
Vinblastine (VLB) Various solid tumors The dimeric indole structure binds to undamaged tubulin at the “growth end,” with a low-affinity site on the microtubule wall, causing microtubules to aggregate into clusters within cells, halting tumor cells in metaphase.
Vincristine (VCR) Pediatric acute leukemia, etc.
Vindesine (VDS) Acute lymphoblastic leukemia, chronic myelogenous leukemia, etc.
Vinorelbine (NRB) Non-small-cell lung cancer, etc.
2. Drugs inhibiting tubulin depolymerization
Paclitaxel (Taxol) Ovarian cancer, breast cancer, lung cancer, melanoma, etc. Induces and promotes tubulin polymerization while inhibiting the depolymerization of formed microtubule bundles, producing stable microtubule bundles and disrupting their dynamic regeneration.
Docetaxel (Taxotere) Solid tumors except kidney cancer and colorectal cancer
3. Drugs interfering with ribonucleoprotein function
Harringtonine Acute monocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, Hodgkin lymphoma, etc. Inhibits the initial stage of protein synthesis, causing ribonucleoprotein breakdown.
Homoharringtonine
4. Drugs affecting amino acid supply
L-Asparaginase Combination therapy for acute lymphoblastic leukemia, etc. Hydrolyzes serum asparagine, depriving cancer cells of asparagine supply, inhibiting their growth.
IV. Small-molecule kinase inhibitors
1. Single-target kinase inhibitors
Imatinib (Glivec, Gleevec) Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia and gastrointestinal stromal tumor Binds to the ATP site of Abl protein kinase, inhibiting kinase activity, preventing proliferation and inducing apoptosis in Bcr-Abl-positive cells.
Dasatinib (Sprycel)
Nilotinib (Tasigna)
Bosutinib
Ponatinib
Gefitinib (Iressa) Second-line treatment for advanced or metastatic non-small-cell lung cancer Binds to the intracellular kinase domain, blocking EGFR (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase) activity and downstream signaling pathways.
Erlotinib (Tarceva)
Icotinib
Afatinib
Temsirolimus (Torisel) Advanced kidney cancer Blocks the PI3K-Akt-mTOR signaling pathway and other mTOR-mediated signal transduction processes.
  • Occasional adverse reactions
Everolimus (Afinitor)
Vemurafenib Unresectable or metastatic melanoma with BRAF V600E mutation Blocks B-Raf kinase
Dabrafenib
Ibrutinib Mantle cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, macroglobulinemia Blocks BTK protein tyrosine kinase
Idelalisib Refractory acute lymphoblastic leukemia, refractory follicular B-cell non-Hodgkin lymphoma, refractory small lymphocytic lymphoma Blocks PI3Kδ lipid kinase
Osimertinib Non-small-cell lung cancer Inhibits EGFR protein tyrosine kinase
2. Multi-target kinase inhibitors
Sorafenib (Nexavar) Kidney cancer, liver cancer, etc. Blocks the Ras/Raf/MEK/ERK signaling pathway while inhibiting VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor) and PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) tyrosine kinase activity.
Sunitinib (Sutent) Advanced kidney cancer, gastrointestinal stromal tumor, advanced pancreatic cancer Blocks the ATP-binding sites of VEGFR1/2/3 and PDGFR intracellular tyrosine kinase domains, while inhibiting c-kit (stem cell factor receptor), RET (glial cell-derived neurotrophic factor receptor), CSF-1R (colony-stimulating factor receptor-1), and other protein tyrosine kinases.
Pazopanib (Votrient) Advanced kidney cancer, advanced soft-tissue sarcoma Inhibits VEGFR-1/2/3, PDGFR-α/β, and c-kit protein tyrosine kinases
Vandetanib (Zactima) Advanced or metastatic medullary thyroid cancer Inhibits VEGFR, EGFR, and RET protein tyrosine kinases
Lapatinib (Tykerb) Advanced or metastatic breast cancer Inhibits ErbB1/EGFR and ErbB2/HER2 protein tyrosine kinases
Crizotinib ALK-positive metastatic non-small-cell lung cancer Inhibits ALK, C-MET, and HGFR protein tyrosine kinases
Ruxolitinib Moderate or high-risk primary myelofibrosis Inhibits JAK1 and JAK2 protein tyrosine kinases
Axitinib Primary myelofibrosis, polycythemia vera Inhibits VEGFR, C-KIT, PDGFR, and other protein tyrosine kinases
Regorafenib Metastatic colorectal cancer, advanced gastrointestinal stromal tumor Inhibits VEGFR and other protein tyrosine kinases
Cabozantinib Progressive or metastatic medullary thyroid cancer Inhibits VEGFR and C-MET protein tyrosine kinases
Trametinib Unresectable or metastatic melanoma with BRAF V600E mutation Inhibits MEK1 and MEK2 serine/threonine kinases
  • Occasional adverse reactions
Ceritinib ALK-positive metastatic non-small-cell lung cancer Inhibits ALK and other protein tyrosine kinases
Palbociclib Advanced breast cancer in postmenopausal women with ER-positive and HER2-negative status Inhibits CDK4 and CDK6 serine/threonine kinases
  • Occasional adverse reactions
Lenvatinib Locally recurrent or metastatic, progressive, and radio-resistant differentiated thyroid tumor, liver cancer Inhibits VEGFR, PDGFR, and other protein tyrosine kinases
V. Other antineoplastic drugs
1. Proteasome inhibitors
Bortezomib (Velcade) Multiple myeloma Inhibits chymotrypsin and trypsin of the proteasome 26S subunit
Carfilzomib
2. Histone deacetylase inhibitors
Vorinostat (SAHA) Cutaneous T-cell lymphoma Inhibits histone deacetylase (HDAC)-1/2/3/6
  • Occasional adverse reactions
3. Monoclonal antibody drugs
Rituximab (Rituxan) Non-Hodgkin lymphoma Binds to CD20 antigen, causing B lymphocyte lysis
Alemtuzumab (Campath) Chronic lymphocytic leukemia Binds to CD52 antigen, causing apoptosis of CD52-positive target cells
Ibritumomab (Zevalin) Relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma Carries the radioactive isotope 90Y, binding to CD20 antigen, concentrating 90Y at tumor sites and killing tumor cells within a 5mm range via beta radiation
Tositumomab (Bexxar) Non-Hodgkin lymphoma Carries the radioactive isotope 131I, binding to CD20 antigen, killing tumor cells via 131I radioactivity
Trastuzumab (Herceptin) Metastatic breast cancer with high HER-2 (epidermal growth factor receptor) expression Selectively binds to HER-2 (ErbB-2), blocking HER-2-mediated PI3K and MAPK signaling pathways, inhibiting proliferation of HER-2-overexpressed tumor cells
Cetuximab (Erbitux) Metastatic colorectal cancer, head and neck tumors Inhibits tumor proliferation mediated by EGFR signaling pathways
Panitumumab (Vectibix) Metastatic colorectal cancer
Nimotuzumab Stage III/IV nasopharyngeal carcinoma with HER-1-positive expression
Pertuzumab (Perjeta) Breast cancer with HER-2-positive expression
Bevacizumab (Avastin) Metastatic colorectal cancer, advanced non-small cell lung cancer, metastatic kidney cancer, malignant glioma Binds to VEGF (vascular endothelial growth factor), preventing VEGF from binding to its receptors (KDR and Flt-1) on tumor vascular endothelial cells, inhibiting tumor angiogenesis
Ipilimumab (Yervoy) Melanoma, lung cancer Inhibits CTLA4
  • Occasional adverse reactions
Pembrolizumab (Keytruda) Melanoma, non-small-cell lung cancer Inhibits PD1
4. Drugs regulating hormone balance[Note 1]
Diethylstilbestrol Menopausal breast cancer Regulates hormone balance, inhibiting certain hormone-dependent cancers, serving as adjuvant therapy (See Genitourinary system and sex steroids, Endocrine therapy, Glucocorticoid, Corticosteroid, etc.)
Methyltestosterone Advanced breast cancer with bone metastasis
Testosterone Propionate
Fluoxymesterone
Medroxyprogesterone (MPA) Breast cancer, kidney cancer, endometrial cancer
Prednisone Adjuvant therapy for Hodgkin lymphoma and lymphoma
Tamoxifen (TAM) Breast cancer
Goserelin Prostate cancer, menopausal breast cancer
Leuprorelin Pre-menopausal and estrogen receptor-positive prostate cancer and breast cancer
Flutamide Prostate cancer
Toremifene Menopausal estrogen receptor-positive metastatic breast cancer
Letrozole Postmenopausal advanced breast cancer
Anastrozole Adjuvant therapy for postmenopausal breast cancer
Aminoglutethimide (AG) Postmenopausal advanced breast cancer
5. Drugs with other antineoplastic mechanisms
Endostar (Rh-Endostatin) Adjuvant therapy for non-small-cell lung cancer Inhibits proliferation and migration of tumor vascular endothelial cells, thereby suppressing tumor angiogenesis
Retinoic Acid (Tretinoin) Acute promyelocytic leukemia Modulates and degrades the PML-RARα fusion protein’s retinoic acid receptor (RARα) domain, inducing leukocyte differentiation and apoptosis
Arsenious Acid (As2O3) Acute promyelocytic leukemia Modulates and degrades the PML-RARα fusion protein, downregulates bcl-2 gene expression, inducing leukocyte differentiation and apoptosis
Ubenimex Combination therapy with chemotherapy or radiotherapy, elderly immune deficiency, etc. Competitively inhibits aminopeptidase B and leucine peptidase activity, enhancing T lymphocyte function and NK cell activity. It also promotes colony-stimulating factor synthesis, stimulating bone marrow cell regeneration and differentiation, and interferes with tumor cell metabolism, inhibiting proliferation.
Norcantharidin Adjuvant chemotherapy for liver cancer, esophageal cancer, stomach cancer, cirrhosis Inhibits cancer cell protein synthesis, affecting DNA and RNA synthesis, reduces cancer hormone levels (mainly cyclic guanosine monophosphate-phosphodiesterase), and increases spleen lymphocyte production of interleukin II and macrophage production of interleukin I, enhancing immunity
Cucurbitacin B Adjuvant therapy for primary liver cancer Exhibits multiple biological activities, including liver protection, inhibits STAT3 transcription factor activation, and disrupts the actin cytoskeleton of tumor cells
  • Gastrointestinal reactions
EGb761 Adjuvant therapy for metastatic cancers Contains over 100 chemical components, with flavonoids and terpene lactones as active ingredients with antitumor activity

Mekanisme kerja

sunting
Cell cycle diagram
Obat sitotoksik mengganggu sel tumor dengan memengaruhi satu atau lebih fase siklus sel tetapi tidak spesifik, sehingga mengakibatkan toksisitas yang signifikan.

Populasi sel tumor meliputi sel yang berproliferasi, sel diam (fase G0), dan sel yang tidak berproliferasi. Rasio sel tumor yang berproliferasi terhadap total populasi sel tumor disebut fraksi pertumbuhan (GF). Waktu dari akhir satu pembelahan sel hingga akhir pembelahan sel berikutnya disebut siklus sel, yang terdiri dari empat fase: pra-sintesis DNA (fase G1), sintesis DNA (fase S), pasca-sintesis DNA (fase G2), dan mitosis (fase M).[7]

Obat sitotoksik

sunting

Obat sitotoksik memberikan efek sitotoksik pada sel tumor dalam berbagai fase siklus sel dan menunda transisi fase dengan memengaruhi peristiwa biokimia.[25] Berdasarkan sensitivitasnya terhadap sel tumor pada fase spesifik, obat sitotoksik secara umum dibagi menjadi dua kategori:

  1. Agen non-spesifik siklus sel (CCNSA): Obat-obatan ini membunuh sel pada berbagai fase siklus proliferatif, termasuk sel fase G0, seperti obat-obatan yang secara langsung merusak struktur DNA atau memengaruhi fungsi replikasi atau transkripsinya (misalnya agen pengalkilasi, antibiotik antitumor, dan kompleks platinum). Obat-obatan ini seringkali memiliki efek yang kuat pada sel tumor ganas, dengan cepat membunuhnya secara bergantung pada dosis, dengan efek yang meningkat secara eksponensial dalam batas toksisitas yang dapat ditoleransi tubuh.[23]
  2. Agen spesifik siklus sel (fase) (CCSA): Obat-obatan ini hanya sensitif terhadap fase spesifik siklus proliferatif dan tidak terhadap sel fase G0, seperti antimetabolit yang bekerja pada sel fase S dan obat vinblastin yang bekerja pada sel fase M. Obat-obatan ini memiliki efek yang lebih lemah pada sel tumor, dengan sitotoksisitas yang bergantung pada waktu, membutuhkan durasi tertentu untuk berefek, dan efikasinya tidak meningkat melebihi dosis tertentu.[23]
Bcr-Abl kinase structure
Kinase Bcr-Abl adalah salah satu target penghambat protein tirosin kinase dan merupakan target spesifik pertama yang diidentifikasi.[26]

Obat-obatan non-sitotoksik

sunting
Lihat pula: penghambat tirosin kinase dan penghambat protein kinase

Obat-obatan non-sitotoksik terutama menargetkan molekul pengatur utama dalam proses patologi molekuler tumor.[3] Contohnya termasuk hormon atau antagonisnya yang mengubah ketidakseimbangan hormon; penghambat protein tirosin kinase, penghambat farnesiltransferase, penghambat jalur pensinyalan MAPK, dan regulator siklus sel yang menargetkan molekul transduksi sinyal sel; antibodi monoklonal yang menargetkan reseptor transduksi sinyal sel yang berhubungan dengan proliferasi; penghambat angiogenesis yang mengganggu atau menghambat pembentukan pembuluh darah baru, secara efektif mencegah pertumbuhan dan metastasis tumor; obat anti-metastasis yang mengurangi pelepasan sel kanker, adhesi, dan degradasi membran basal; dan penghambat yang menargetkan telomerase untuk mendorong diferensiasi sel tumor ganas.[23]

Toksikologi

sunting

Saat ini, obat sitotoksik yang digunakan secara klinis kurang memiliki selektivitas ideal terhadap sel tumor dibandingkan sel normal, artinya meskipun membunuh sel tumor ganas, obat tersebut juga menyebabkan kerusakan pada jaringan normal. Reaksi toksik merupakan faktor kunci yang membatasi dosis yang digunakan dalam kemoterapi dan juga memengaruhi kualitas hidup pasien.[27] Beberapa obat yang ditargetkan secara molekuler dalam obat non-sitotoksik, seperti penghambat jalur pensinyalan tumor, dapat secara spesifik menargetkan situs molekuler tertentu dalam sel tumor yang biasanya tidak diekspresikan atau diekspresikan minimal pada sel normal. Oleh karena itu, obat non-sitotoksik umumnya memiliki keamanan yang tinggi, toleransi yang baik, dan reaksi toksik yang lebih ringan.[28]

Reaksi merugikan dari obat sitotoksik

sunting
Patient with hair loss
Kerontokan rambut adalah salah satu efek samping yang paling terlihat dari obat sitotoksik.

Reaksi toksik umum

sunting
  • Penekanan sumsum tulang: Salah satu hambatan utama dalam kemoterapi kanker, sebagian besar obat sitotoksik, kecuali hormon, bleomisin, dan L-asparaginase, menyebabkan berbagai tingkat penekanan sumsum tulang. Kemungkinan penurunan jumlah sel darah perifer setelah kemoterapi bergantung pada masa hidup sel, dengan sel darah perifer yang berumur lebih pendek lebih mungkin menurun, biasanya dimulai dengan leukopenia diikuti oleh trombositopenia, umumnya tanpa menyebabkan anemia berat. Selain menggunakan faktor perangsang koloni seperti GM-CSF, G-CSF, M-CSF, dan EPO untuk mengelola penurunan sel darah, perawatan keperawatan harus mencakup tindakan untuk mencegah infeksi dan mengendalikan perdarahan.[28]
  • Reaksi pencernaan: Reaksi toksik yang paling umum dari obat sitotoksik. Mual dan muntah yang disebabkan oleh kemoterapi diklasifikasikan menjadi akut (dalam 24 jam setelah kemoterapi) dan tertunda (setelah 24 jam). Untuk obat-obatan dengan potensi mual muntah yang tinggi atau sedang, deksametason dan antagonis reseptor 5-HT3 (misalnya ondansetron) dapat digunakan, sedangkan obat-obatan dengan potensi mual muntah ringan dapat diatasi dengan metoklopramid atau klorpromazin. Kemoterapi juga dapat merusak jaringan mukosa gastrointestinal yang berkembang biak dengan cepat, sehingga mudah menyebabkan stomatitis, tukak mulut, glossitis, dan esofagitis, yang mengharuskan perhatian pada kebersihan mulut untuk mencegah infeksi.[28]
  • Kerontokan rambut: Kulit kepala manusia normal memiliki sekitar 100.000 helai rambut, dengan 10%–15% sel penghasil rambut berada dalam fase istirahat, sementara sebagian besar aktif tumbuh, sehingga sebagian besar obat sitotoksik mampu menyebabkan berbagai tingkat kerontokan rambut. Selama kemoterapi, penggunaan topi es untuk mendinginkan kulit kepala, yang menyebabkan vasokonstriksi lokal, atau penggunaan tourniquet di garis rambut dapat mengurangi pengiriman obat ke folikel rambut, sehingga mengurangi kerontokan rambut. Rambut dapat tumbuh kembali setelah kemoterapi dihentikan.[29]

Reaksi toksik spesifik

sunting
Allergic skin reaction from paclitaxel
Reaksi hipersensitivitas adalah efek samping dari paklitaksel; ditunjukkan reaksi alergi kulit pada pasien setelah tiga hari pemberian dosis 100 mg/m2.
  • Toksisitas jantung: Paling umum terjadi dengan doksorubisin, yang dapat menyebabkan degenerasi miokard dan edema interstisial. Toksisitas jantung mungkin terkait dengan pembentukan radikal bebas yang diinduksi doksorubisin.[28]
  • Toksisitas sistem pernapasan: Terutama bermanifestasi sebagai pneumonia interstisial dan fibrosis paru, dengan obat-obatan utama termasuk bleomisin, karmustin, mitomisin C, metotreksat, dan gefitinib. Penggunaan bleomisin dosis tinggi jangka panjang dapat menyebabkan pneumonia interstisial dan fibrosis paru, mungkin karena kurangnya enzim penginaktivasi bleomisin pada sel endotel paru.[30]
  • Toksisitas hati: Beberapa obat sitotoksik seperti L-asparaginase, daktinomisin, dan siklofosfamid, dapat menyebabkan kerusakan hati.[30]
  • Toksisitas sistem kemih: Siklofosfamid dosis tinggi dapat menyebabkan sistitis hemoragik, kemungkinan karena sejumlah besar metabolit akrolein yang diekskresikan melalui saluran kemih; pemberian mesna secara bersamaan dapat mencegah hal ini. Sisplatin, yang disekresikan oleh tubulus ginjal, dapat merusak tubulus proksimal dan distal. Mempertahankan produksi urin yang adekuat dapat membantu mengurangi toksisitas sistem kemih.[29]
  • Neurotoksisitas: Vinkristin kemungkinan besar menyebabkan neuropati perifer. Sisplatin, metotreksat, dan 5-fluorourasil kadang-kadang dapat menyebabkan neurotoksisitas.[29]
  • Reaksi hipersensitivitas: Obat antineoplastik yang berupa polipeptida atau protein, seperti L-asparaginase dan bleomisin, cenderung menyebabkan reaksi hipersensitivitas ketika diberikan secara intravena. Reaksi hipersensitivitas paklitaksel mungkin terkait dengan eksipien minyak jarak terpolietoksilasi.[29]
  • Nekrosis jaringan dan trombosis vena dalam: Obat yang sangat mengiritasi, seperti mitomisin C dan doksorubisin, dapat menyebabkan tromboflebitis di tempat suntikan, dan ekstravasasi larutan suntikan dapat menyebabkan nekrosis jaringan lokal, sehingga memerlukan teknik penyuntikan yang tepat.[27]

Reaksi toksik jangka panjang

sunting
  • Tumor ganas primer kedua: Banyak obat antineoplastik, khususnya agen pengalkilasi, bersifat mutagenik dan karsinogenik, serta memiliki efek imunosupresif. Pada pasien yang mencapai kelangsungan hidup jangka panjang setelah kemoterapi, beberapa mungkin mengembangkan tumor ganas primer kedua yang berpotensi terkait dengan kemoterapi.[27]
  • Kemandulan dan teratogenisitas: Banyak obat antineoplastik, terutama agen alkilasi, dapat memengaruhi produksi sel nutfah dan fungsi endokrin, menyebabkan infertilitas dan efek teratogenik. Pada pasien pria, jumlah sel germinal testis menurun secara signifikan, menyebabkan infertilitas pria; pada pasien wanita disfungsi ovarium permanen dan amenorea dapat terjadi, dan pada wanita hamil keguguran atau teratogenesis dapat terjadi.[30]

Reaksi merugikan obat non-sitotoksik

sunting

Obat non-sitotoksik memiliki reaksi toksik yang lebih ringan tetapi masih menunjukkan beberapa efek samping.[30]

Obat antibodi monoklonal

sunting

Obat antibodi monoklonal diklasifikasikan menjadi antibodi monoklonal murinae, antibodi monoklonal kimerik, antibodi monoklonal terhumanisasi, dan antibodi monoklonal terhumanisasi sepenuhnya. Antibodi monoklonal murinae (obat dengan akhiran nama generik "-momab") memiliki spesifisitas yang baik dan metabolisme yang cepat; tetapi karena kurangnya komponen terhumanisasi, menginduksi antibodi anti-mencit manusia, yang mengakibatkan efek samping yang signifikan.[31] Karena efek samping yang signifikan ini, tidak ada obat antibodi monoklonal murinae baru yang memasuki penelitian klinis sejak tahun 2003.[22] Antibodi monoklonal kimerik (obat dengan akhiran nama generik “-ksimab”) terdiri dari daerah variabel (V) antibodi monoklonal murinae yang disambung dengan daerah konstan (C) antibodi manusia, dengan komponen manusia mencapai 60%–70%, sehingga mengurangi efek samping sekaligus mempertahankan spesifisitas pengikatan antigen. Antibodi monoklonal terhumanisasi (obat dengan akhiran nama generik “-zumab” atau “-umab”) menggantikan CDR antibodi manusia dengan CDR antibodi monoklonal murinae, dengan komponen manusia mencapai sekitar 90%, sehingga semakin mengurangi efek samping tetapi sedikit menurunkan kapasitas pengikatan antigen. Antibodi monoklonal yang sepenuhnya dihumanisasi (obat dengan akhiran nama generik “-mumab” atau “-umab”) diproduksi dengan teknologi penghapusan gen, menggantikan gen antibodi mencit dengan gen antibodi manusia, diikuti dengan imunisasi dengan antigen dan teknik hibridoma. Dengan komponen 100% manusia, obat ini memiliki efek samping minimal dan efikasi terapeutik yang tidak terpengaruh.[31]

Penghambat kinase molekul kecil

sunting

Karena spesifisitasnya yang tinggi, penghambat kinase molekul kecil memiliki efek samping minimal, dengan reaksi pencernaan sebagai yang paling umum.[28] Penghambat yang menargetkan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) dan reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGFR) seperti gefitinib dapat memengaruhi sistem peredaran darah pasien, menyebabkan hipertensi dan efek samping gula darah tinggi.[1]

Resistensi obat

sunting
Lihat pula: resistansi obat berganda

Sel tumor yang mengembangkan resistensi terhadap obat antineoplastik merupakan penyebab utama kegagalan kemoterapi.[2] Beberapa sel tumor menunjukkan resistensi alami, di mana sel-sel tersebut secara inheren tidak sensitif terhadap obat-obatan tertentu, seperti sel tumor fase G0, yang umumnya tidak sensitif terhadap sebagian besar obat antineoplastik. Sel tumor lainnya mengembangkan resistensi yang didapat, menjadi tidak sensitif terhadap obat-obatan yang awalnya sensitif setelah periode pengobatan.[32] Bentuk resistensi yang paling menonjol dan umum adalah resistensi obat berganda (MDR) atau resistensi obat pleiotropik, di mana sel tumor mengembangkan resistensi terhadap beberapa obat antineoplastik yang beragam secara struktural dan mekanistik setelah terpapar satu obat.[27] Mekanisme resistensi obat kompleks, bervariasi menurut obat dan melibatkan beberapa mekanisme resistensi untuk obat yang sama. Dasar genetik resistensi telah ditetapkan, dengan sel tumor memiliki tingkat mutasi tetap selama proliferasi, setiap mutasi berpotensi menyebabkan galur tumor yang resisten. Dengan demikian, semakin besar tumor (yaitu semakin banyak pembelahan), semakin besar kemungkinan munculnya galur resisten. Hipotesis sel induk tumor menyatakan bahwa sel punca tumor merupakan penyebab utama kegagalan kemoterapi, dengan resistensi obat sebagai salah satu karakteristiknya.[7] Penelitian modern menunjukkan bahwa sel tumor lebih mungkin mengembangkan resistensi terhadap obat yang ditargetkan secara molekuler.[27]

Farmaseutika

sunting
Lihat pula: Pengiriman obat tertarget
Liposome structure
Liposom, yang terdiri dari fosfolipid dan molekul kecil lainnya, umumnya digunakan sebagai pembawa obat yang ditargetkan.[33]

Karena kurangnya selektivitas obat sitotoksik, obat-obatan ini menyebabkan efek samping yang signifikan.[2] Selain mengembangkan obat non-sitotoksik baru untuk mengurangi efek samping, memodifikasi bentuk sediaan obat sitotoksik merupakan strategi penting. Pada tahun 1906, Paul Ehrlich mengusulkan konsep sistem obat yang ditargetkan. Formulasi yang ditargetkan, yang dianggap sebagai generasi keempat bentuk sediaan obat, dianggap cocok untuk obat antineoplastik.[34] Formulasi ini meningkatkan spesifisitas obat non-sitotoksik dan memberikan selektivitas pada obat sitotoksik.

Formulasi yang ditargetkan pada awalnya sebagian besar bersifat pasif.[11] Pada tahun 1961, ahli hematologi Britania Raya Alec Bangham menemukan liposom.[35][36][37] Pada tahun 1971, liposom pertama kali digunakan sebagai pembawa obat, menandai formulasi target pasif paling awal.[38] Liposom memungkinkan obat untuk secara selektif membunuh atau menghambat proliferasi sel kanker, meningkatkan selektivitas untuk jaringan limfoid. Karena sel tumor mengandung konsentrasi fosfatase dan asilase yang lebih tinggi daripada sel normal, enkapsulasi obat antikanker dalam liposom memfasilitasi pelepasan obat karena aksi enzimatik dan meningkatkan retensi obat di area target.[39][40] Formulasi target aktif meliputi pembawa obat yang dimodifikasi (misalnya mikroemulsi seng ibuprofen), bakal obat (misalnya siklofosfamid), dan kompleks obat-makromolekul. Karena selektivitasnya yang lebih tinggi, formulasi target aktif memberikan obat langsung ke area target, sehingga meningkatkan efektivitas terapi.[11]

Dengan kemajuan dalam biologi molekuler, penelitian tentang formulasi target fisikokimia telah semakin mendalam. Ini termasuk formulasi target magnetik, formulasi target emboli, formulasi target termosensitif, dan formulasi target sensitif pH. Formulasi target magnetik membungkus obat dengan bahan feromagnetik dalam pembawa polimer, dipandu oleh medan magnet eksternal untuk pengiriman dan lokalisasi yang ditargetkan di dalam tubuh, terutama digunakan sebagai pembawa obat antikanker. Formulasi target emboli memblokir suplai darah dan nutrisi ke area target, menyebabkan nekrosis iskemik sel kanker. Formulasi emboli yang mengandung obat antineoplastik menggabungkan embolisasi dengan kemoterapi target. Formulasi sensitif pH memanfaatkan pH cairan interstisial tumor yang jauh lebih rendah dibandingkan dengan jaringan normal di sekitarnya untuk terapi target.[11]

Metode pembuatan obat

sunting

Sebagian besar obat antineoplastik diproduksi secara industri melalui sintesis total atau semi-sintesis, sementara beberapa obat (misalnya obat antineoplastik berbasis polipeptida atau protein) diproduksi dalam skala besar melalui metode biofarmasi atau ekstraksi komponen alami.[1]

Pengembangan di masa depan

sunting
Imatinib chemical structure
Obat antineoplastik yang ditargetkan secara molekuler seperti imatinib merupakan fokus utama dalam pengembangan obat baru.[41]

Dengan pemahaman yang lebih dalam tentang patogenesis tumor dan regulasi diferensiasi sel, proliferasi, dan apoptosis pada tingkat molekuler, obat antineoplastik telah bergeser dari efek sitotoksik tradisional ke penargetan berbagai jalur molekuler.[15] Obat antineoplastik yang ditargetkan secara molekuler yang baru dipasarkan dapat dibagi menjadi obat kimia molekul kecil dan obat bioteknologi. Yang pertama terutama terdiri dari berbagai penghambat kinase molekul kecil, bersama dengan penghambat proteasom dan beberapa obat epigenetik. Yang terakhir, yang diwakili oleh obat antibodi monoklonal, semakin menjadi landasan terapi kanker. Obat-obatan ini melampaui agen sitotoksik langsung tradisional.[4] Pengembangan obat antineoplastik yang ditargetkan secara molekuler saat ini menjadi topik hangat dalam pengembangan obat.[14]

Pengembangan obat berbasis target

sunting
Lihat pula: Target biologis

Metode saat ini untuk mengembangkan target untuk obat antineoplastik meliputi: mengidentifikasi target dari senyawa monomerik yang efektif; menemukan target berdasarkan perbedaan ekspresi gen antara jaringan normal dan patologis; mengidentifikasi target melalui analisis kuantitatif dan studi komparatif perubahan profil ekspresi protein dalam keadaan normal versus keadaan sakit; menemukan target berdasarkan interaksi protein; dan menggunakan teknologi interferensi RNA untuk secara spesifik menekan ekspresi gen yang berbeda dalam sel, mengidentifikasi target melalui perubahan fenotipe seluler. Pengembangan obat antineoplastik baru melibatkan penggunaan struktur tiga dimensi target, menggunakan perancangan obat berbantuan komputer untuk dengan cepat menyaring senyawa timbal, dan selanjutnya mendapatkan obat target. Target utama untuk obat antineoplastik bertarget baru dibagi menjadi genomik dan proteomik. Saat ini, obat antineoplastik bertarget berfokus pada dua jenis gen penggerak utama: satu adalah molekul reseptor yang terletak pada membran sel (misalnya HER2/neu), dan yang lainnya adalah molekul dalam jalur pensinyalan intraseluler utama (misalnya EGFR). Mutasi seperti insersi, delesi, penataan ulang, atau amplifikasi mengaktifkan gen penggerak, memberikan kemampuan adaptasi pada sel kanker, sehingga mendorong perkembangan dan progresi kanker. Target protein untuk obat antineoplastik bertarget terutama meliputi protein spesifik penyakit (misalnya polipeptida Op18, protein kejut panas 70), molekul biomarker (misalnya keratin seluler CK19), dan molekul enzim (misalnya histon deasetilase (HDAC)).

Lihat juga

sunting

Catatan

sunting


Referensi

sunting
  1. ^ a b c d e f g Peng, Sixun; You Qidong (2015). Yàowù huàxué 药物化学 [Medicinal Chemistry] (dalam bahasa Tionghoa) (Edisi Third). Beijing: Chemical Industry Press. hlm. 487–521. ISBN 978-7-122-24850-3.
  2. ^ a b c Jiāng Yuǎnyīng; Wén Àidōng (2016). Línchuáng yàowù zhìliáo xué 临床药物治疗学 [Clinical Pharmacotherapy] (dalam bahasa Tionghoa) (Edisi 4th.). People’s Medical Publishing House. ISBN 978-7-117-22028-6.
  3. ^ a b c Li Jun (March 2013). Línchuáng Yàolǐxué 临床药理学 [Clinical Pharmacology] (dalam bahasa Tionghoa) (Edisi Fifth). Beijing: People's Medical Publishing House. ISBN 978-7-117-16993-6. Diakses tanggal August 13, 2025.
  4. ^ a b c d e You Qidong; Sun Tiemin (February 2016). Yào wù huà xué 药物化学 [Medicinal Chemistry] (dalam bahasa Tionghoa) (Edisi 8th). Beijing: People's Medical Publishing House. hlm. 271–304. ISBN 978-7-117-22151-1. Diakses tanggal August 13, 2025.
  5. ^ Arnold H.; Bourseaux F.; Brock N. (1958). "Chemotherapeutic action of a cyclic nitrogen mustard phosphamide ester (B 518-ASTA) in experimental tumours of the rat". Nature. 181 (4613): 931. Bibcode:1958Natur.181..931A. doi:10.1038/181931a0. PMID 13526741.
  6. ^ Heidelberger C.; Chaudhuri N. K.; Danneberg P.; et al. (March 1957). "Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds". Nature. 179 (4561): 663–666. Bibcode:1957Natur.179..663H. doi:10.1038/179663a0. PMID 13418758.
  7. ^ a b c d Wang Guanjun; He Jie (2013). Zhǒng liú xué gài lùn 肿瘤学概论 [Introduction to Oncology] (dalam bahasa Tionghoa). Beijing: People's Medical Publishing House. hlm. 21–24, 116–125. ISBN 978-7-117-17452-7.
  8. ^ Pressman, D.; Keighley, G. (1948). "The zone of activity of antibodies as determined by the use of radioactive tracers; the zone of activity of nephritoxic antikidney serum". Journal of Immunology. 59 (2): 141–146. doi:10.4049/jimmunol.59.2.141. ISSN 0022-1767. PMID 18864088.
  9. ^ Freedberg A. S.; Ureles A. L.; Lesses M. F.; et al. (1951). "Treatment of thyroid carcinoma with radioactive iodine (I131)". Am J Med. 11 (1): 44–54. doi:10.1016/0002-9343(51)90007-1. PMID 14837925. Diakses tanggal August 13, 2025.
  10. ^ Ghose, T.; Norvell, S. T.; Guclu, A.; Macdonald, A. S. (1975). "Immunochemotherapy of human malignant melanoma with chlorambucil-carrying antibody". European Journal of Cancer. 11 (5): 321–326. doi:10.1016/0014-2964(75)90059-6. ISSN 0014-2964. PMID 1171762.
  11. ^ a b c d Fang Liang (2016). "Yàojì xué" 药剂学 [Pharmaceutics]. People's Medical Publishing House (dalam bahasa Tionghoa) (Edisi 8th.). ISBN 978-7-117-22380-5.
  12. ^ Rosenberg B.; Vancamp L.; Krigas T. (1965). "Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode". Nature. 205 (4972): 698–699. Bibcode:1965Natur.205..698R. doi:10.1038/205698a0. PMID 14287410.
  13. ^ Rosenberg B.; Vancamp L.; Grimley E. B.; Thomson A. J. (March 1967). "The inhibition of growth or cell division in Escherichia coli by different ionic species of platinum(IV) complexes". J. Biol. Chem. 242 (6): 1347–1352. doi:10.1016/S0021-9258(18)96186-7. PMID 5337590.
  14. ^ a b Lemke T. L.; Williams D. A. (2011). Foye's Principles of Medicinal Chemistry (dalam bahasa Inggris) (Edisi 7th). Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins. hlm. 1199–1267. ISBN 978-1-609-133450.
  15. ^ a b c d Fang Hao (February 2016). 药物设计学 [Drug Design] (dalam bahasa Tionghoa) (Edisi Third). Beijing: People's Medical Publishing House. ISBN 978-7-117-21921-1. Diakses tanggal August 13, 2025.
  16. ^ Horwitz S. B.; Goldman D. (2015). "A Conversation with Susan Band Horwitz". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 55: 1–9. doi:10.1146/annurev-pharmtox-010814-124519. PMID 25562642. Diarsipkan dari asli tanggal 2022-03-16. Diakses tanggal August 13, 2025.
  17. ^ a b Patrick G. L. (2013). An Introduction to Medicinal Chemistry (dalam bahasa Inggris) (Edisi 5th). Oxford: Oxford University Press. hlm. 514–578. ISBN 978-0-19-969739-7.
  18. ^ Holton, Robert A.; Somoza, Carmen; Kim, Hyeong Baik; Liang, Feng; Biediger, Ronald J.; Boatman, P. Douglas; Shindo, Mitsuru; Smith, Chase C.; Kim, Soekchan (1994-02-01). "First total synthesis of taxol. 1. Functionalization of the B ring". Journal of the American Chemical Society. 116 (4): 1597–1598. Bibcode:1994JAChS.116.1597H. doi:10.1021/ja00083a066. ISSN 0002-7863.
  19. ^ Buchi, G.; MacLeod, William D.; Padilla, J. (1964-10-01). "Terpenes. XIX.1 Synthesis of Patchouli Alcohol2". Journal of the American Chemical Society. 86 (20): 4438–4444. Bibcode:1964JAChS..86.4438B. doi:10.1021/ja01074a041. ISSN 0002-7863.
  20. ^ Büchi, G.; Erickson, R. E.; Wakabayashi, Nobel (1961-02-01). "Terpenes. XVI.1,2 Constitution of Patchouli Alcohol and Absolute Configuration of Cedrene". Journal of the American Chemical Society. 83 (4): 927–938. Bibcode:1961JAChS..83..927B. doi:10.1021/ja01465a042. ISSN 0002-7863.
  21. ^ Collins Glenn (March 7, 1996). "2 Swiss Drug Giants In a Surprise Merger To Be 2d in World". New York Times (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2017-08-08. Diakses tanggal August 13, 2025.
  22. ^ a b Zhāng Jǐnghǎi (February 2016). Yàoxué fēnzǐ shēngwùxué 药学分子生物学 [Molecular Biology of Pharmacy] (dalam bahasa Tionghoa) (Edisi Eighth). Beijing: People's Medical Publishing House. hlm. 174–179. ISBN 978-7-117-22373-7.
  23. ^ a b c d e Yang Baofeng; Su Dingfeng (March 2013). Yàolǐxué 药理学 [Pharmacology] (dalam bahasa Tionghoa) (Edisi 8th). Beijing: People's Medical Publishing House. hlm. 438–456. ISBN 978-7-117-16975-2.
  24. ^ a b Pharmacopoeia Commission of the People’s Republic of China (August 2015). Zhōnghuá Rénmín Gònghéguó Yàodiǎn 中华人民共和国药典 [Pharmacopoeia of the People's Republic of China] (dalam bahasa Tionghoa) (Edisi 2015). Beijing: China Medical Science Press. ISBN 978-7-5067-4439-3.
  25. ^ Hurley, Laurence H. (2002). "DNA and its associated processes as targets for cancer therapy". Nature Reviews. Cancer. 2 (3): 188–200. doi:10.1038/nrc749. ISSN 1474-175X. PMID 11990855.
  26. ^ Eck, Michael J.; Manley, Paul W. (2009). "The interplay of structural information and functional studies in kinase drug design: insights from BCR-Abl". Current Opinion in Cell Biology. 21 (2): 288–295. doi:10.1016/j.ceb.2009.01.014. ISSN 1879-0410. PMID 19217274.
  27. ^ a b c d e Brunton L. L.; Lazo J. S. (2011). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (dalam bahasa Inggris) (Edisi 11th). New York: The McGraw-Hill Companies Inc. hlm. 1021–1404. ISBN 978-0071422802.
  28. ^ a b c d e Lóu Yíjiā (February 2016). Yàowù dúlǐxué 药物毒理学 [Toxicology of Drugs] (dalam bahasa Tionghoa) (Edisi Fourth). Beijing: People's Medical Publishing House. ISBN 978-7-117-22371-3.
  29. ^ a b c d Katzung B. G. (2012). Katzung's Basic and Clinical Pharmacology (dalam bahasa Inggris) (Edisi 12th). New York: The McGraw-Hill Companies Inc. ISBN 978-0071764018.
  30. ^ a b c d Tán Yùzhì; Táng Shèngsōng (December 2009). Yàowù dúlǐxué, ànlì bǎn 药物毒理学 [Toxicology of Drugs] (dalam bahasa Tionghoa) (Edisi Case Study). Beijing: Science Press. ISBN 978-7-030-26292-9.
  31. ^ a b Jin Boquan; Cao Xuetao (March 2013). Cáo Xuětāo 医学免疫学 [Medical Immunology] (dalam bahasa Tionghoa) (Edisi Sixth). Beijing: People's Medical Publishing House. ISBN 978-7-117-17101-4.
  32. ^ Abraham D. J.; Rotella D. P. (2010). Burger's Medicinal Chemistry, Drug Discovery and Development (dalam bahasa Inggris) (Edisi 7th). Hoboken: John Wiley & Sons Inc. ISBN 978-0470278154.
  33. ^ Torchilin, Vladimir P. (2006-12-01). "Multifunctional nanocarriers". Advanced Drug Delivery Reviews. 58 (14): 1532–1555. doi:10.1016/j.addr.2006.09.009. ISSN 0169-409X. PMID 17092599.
  34. ^ Frank Heynick (2002). Jews and Medicine: An Epic Saga (dalam bahasa Inggris). Hoboken: Ktav. hlm. 354–355. ISBN 0881257737.
  35. ^ Bangham, A. D.; Horne, R. W. (1964). "Negative Staining of Phospholipids and Their Structural Modification by Surface-Active Agents As Observed in the Electron Microscope". Journal of Molecular Biology. 8 (5): 660–668. doi:10.1016/s0022-2836(64)80115-7. ISSN 0022-2836. PMID 14187392.
  36. ^ Horne, R. W.; Bangham, A. D.; Whittaker, V. P. (1963-12-28). "Negatively Stained Lipoprotein Membranes". Nature. 200 (4913): 1340. Bibcode:1963Natur.200.1340H. doi:10.1038/2001340a0. ISSN 0028-0836. PMID 14098499.
  37. ^ Bangham, A. D.; Horne, R. W.; Glauert, A. M.; Dingle, J. T.; Lucy, J. A. (1962-12-08). "Action of saponin on biological cell membranes". Nature. 196 (4858): 952–955. Bibcode:1962Natur.196..952B. doi:10.1038/196952a0. ISSN 0028-0836. PMID 13966357.
  38. ^ Cobleigh, Melody A.; Langmuir, Virginia K.; Sledge, George W.; Miller, Kathy D.; Haney, Latrice; Novotny, William F.; Reimann, James D.; Vassel, Amy (2003). "A phase I/II dose-escalation trial of bevacizumab in previously treated metastatic breast cancer". Seminars in Oncology. 30 (5 Suppl 16): 117–124. doi:10.1053/j.seminoncol.2003.08.013. ISSN 0093-7754. PMID 14613032.
  39. ^ Lee J. H.; Yeo Yoon (2015-03-24). "Controlled drug release from pharmaceutical nanocarriers". Chemical Engineering Science. Pharmaceutical Particles and Processing. 125: 75–84. Bibcode:2015ChEnS.125...75L. doi:10.1016/j.ces.2014.08.046. PMC 4322773. PMID 25684779.
  40. ^ Cho Kwangjae; Wang Xu; Nie Shuming; et al. (2008-03-01). "Therapeutic nanoparticles for drug delivery in cancer". Clinical Cancer Research. 14 (5): 1310–1316. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-1441. ISSN 1078-0432. PMID 18316549.
  41. ^ Hait, William N. (2010). "Anticancer drug development: the grand challenges". Nature Reviews. Drug Discovery. 9 (4): 253–254. doi:10.1038/nrd3144. ISSN 1474-1784. PMID 20369394.

Pranala luar

sunting
Wikimedia Commons memiliki media mengenai Antineoplastic agents.

Templat:Targeted cancer therapeutic agentsTemplat:Growth factor receptor modulatorsTemplat:Tumors

Templat:Chemotherapeutic agents


Kesalahan pengutipan: Ditemukan tanda <ref> untuk kelompok bernama "Note", tapi tidak ditemukan tanda <references group="Note"/> yang berkaitan

📚 Artikel Terkait di Wikipedia

Kamus rumus kimia

2-amino-3-hydroxypyridine 16867-03-1 C5H6N2OS methylthiouracil 56-04-2 C5H6N2O2 thymine 65-71-4 C5H6O5 α-Ketoglutaric acid 328-50-7 C5H7N3 3,4-diaminopyridine