Mitomisin adalah keluarga produk alami yang mengandung aziridina yang diisolasi dari Streptomyces caespitosus atau Streptomyces lavendulae.[1][2] Anggotanya termasuk mitomisin A, mitomisin B, dan mitomisin C. Ketika ada obat yang dinamakan mitomisin biasanya mengacu pada mitomisin C, Nama Generik Internasionalnya. Mitomisin C digunakan sebagai obat untuk mengobati berbagai gangguan yang berhubungan dengan pertumbuhan dan penyebaran sel.
Biosintesis
suntingSecara umum, biosintesis semua mitomisin berlangsung melalui kombinasi asam 3-amino-5-hidroksibenzoat (AHBA), D-glukosamin, dan karbamoil fosfat, untuk membentuk inti mitosa, diikuti oleh langkah-langkah penyesuaian khusus.[3] Zat antara utama, AHBA, merupakan prekursor umum untuk obat antikanker lainnya seperti rifamisin dan ansamisin.
Secara khusus, biosintesis dimulai dengan penambahan fosfoenolpiruvat (PEP) ke eritrosa-4-fosfat (E4P) dengan enzim yang belum ditemukan, yang kemudian diamoniasi untuk menghasilkan asam 4-amino-3-deoksi-D-arabino heptulosonik-7-fosfat (aminoDHAP). Selanjutnya, sintase DHQ mengkatalisis penutupan cincin untuk menghasilkan 4-amino3-dehidrokuinat (aminoDHQ), yang kemudian mengalami oksidasi ganda melalui aminoDHQ dehidratase untuk menghasilkan 4-amino-dehidrosikimat (aminoDHS). Zat antara utama, asam 3-amino-5-hidroksibenzoat (AHBA), dibuat melalui aromatisasi oleh sintase AHBA.
Sintesis zat antara utama, asam 3-amino-5-hidroksi-benzoat.
Inti mitosana disintesis seperti yang ditunjukkan di bawah ini melalui kondensasi AHBA dan D-glukosamin, meskipun tidak ada enzim spesifik yang telah dikarakterisasi yang memediasi transformasi ini. Setelah kondensasi ini terjadi, inti mitosana disesuaikan oleh berbagai enzim. Baik urutan maupun identitas langkah-langkah ini belum ditentukan.
- Reduksi lengkap C-6 – Kemungkinan melalui reduktase tetrahidrometanopterin (H4MPT) yang bergantung pada F420 dan metiltransferase H4MPT:CoM
- Hidroksilasi C-5, C-7 (diikuti oleh transaminasi), dan C-9a. – Kemungkinan melalui monooksigenase sitokrom P450 atau hidroksilase benzoat
- O-Metilasi pada C-9a – Kemungkinan melalui metiltransferase yang bergantung pada SAM
- Oksidasi pada C-5 dan C8 – Tidak diketahui
- Aminasi intramolekular untuk membentuk aziridina – Tidak diketahui
- Karbamoilasi pada C-10 – Karbamoiltransferase, dengan karbamoil fosfat (C4P) yang berasal dari L-sitrulin atau L-arginin
Efek biologi
suntingPada bakteri Legionella pneumophila, mitomisin C menginduksi kompetensi untuk transformasi DNA.[4] Transformasi alami adalah proses transfer DNA antar sel, dan dianggap sebagai bentuk interaksi seksual bakteri. Pada lalat buah Drosophila melanogaster, paparan mitomisin C meningkatkan rekombinasi selama meiosis, tahap kunci dari siklus seksual.[5] Pada tumbuhan Arabidopsis thaliana, galur mutan yang cacat pada gen yang diperlukan untuk rekombinasi selama meiosis dan mitosis sangat sensitif terhadap pembunuhan oleh mitomisin C.[6]
Kegunaan dalam medis dan penelitian
suntingMitomisin C telah terbukti memiliki aktivitas terhadap persister fase stasioner yang disebabkan oleh Borrelia burgdorferi, salah satu faktor penyebab penyakit Lyme.[7][8] Mitomisin C digunakan untuk mengobati kanker pankreas dan kanker lambung,[9] dan sedang dalam penelitian klinis karena potensinya untuk mengobati striktur gastrointestinal,[10] penyembuhan luka akibat pembedahan glaukoma,[11] operasi laser eksimer kornea[12] dan dakriosistorinostomi endoskopik.[13]
Referensi
sunting- ^ Clokie MR, Kropinski AM (2009). Bacteriophages : methods and protocols. Humana Press. ISBN 9781603271646. OCLC 297169927.
- ^ Danshiitsoodol N, de Pinho CA, Matoba Y, Kumagai T, Sugiyama M (July 2006). "The mitomycin C (MMC)-binding protein from MMC-producing microorganisms protects from the lethal effect of bleomycin: crystallographic analysis to elucidate the binding mode of the antibiotic to the protein". Journal of Molecular Biology. 360 (2): 398–408. doi:10.1016/j.jmb.2006.05.017. PMID 16756991.
- ^ Mao Y, Varoglu M, Sherman DH (April 1999). "Molecular characterization and analysis of the biosynthetic gene cluster for the antitumor antibiotic mitomycin C from Streptomyces lavendulae NRRL 2564". Chemistry & Biology. 6 (4): 251–263. doi:10.1016/S1074-5521(99)80040-4. PMID 10099135.
- ^ Charpentier X, Kay E, Schneider D, Shuman HA (March 2011). "Antibiotics and UV radiation induce competence for natural transformation in Legionella pneumophila". Journal of Bacteriology. 193 (5): 1114–1121. doi:10.1128/JB.01146-10. PMC 3067580. PMID 21169481.
- ^ Schewe MJ, Suzuki DT, Erasmus U (July 1971). "The genetic effects of mitomycin C in Drosophila melanogaster. II. Induced meiotic recombination". Mutation Research. 12 (3): 269–279. doi:10.1016/0027-5107(71)90015-7. PMID 5563942.
- ^ Bleuyard JY, Gallego ME, Savigny F, White CI (February 2005). "Differing requirements for the Arabidopsis Rad51 paralogs in meiosis and DNA repair". The Plant Journal. 41 (4): 533–545. doi:10.1111/j.1365-313X.2004.02318.x. PMID 15686518.
- ^ Feng J, Shi W, Zhang S, Zhang Y (June 2015). "Identification of new compounds with high activity against stationary phase Borrelia burgdorferi from the NCI compound collection". Emerging Microbes & Infections. 4 (6): e31. doi:10.1038/emi.2015.31. PMC 5176177. PMID 26954881.
- ^ Sharma B, Brown AV, Matluck NE, Hu LT, Lewis K (August 2015). "Borrelia burgdorferi, the Causative Agent of Lyme Disease, Forms Drug-Tolerant Persister Cells". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 59 (8): 4616–4624. doi:10.1128/AAC.00864-15. PMC 4505243. PMID 26014929.
- ^ "Mitomycin". Drugs.com. 2017. Diakses tanggal 11 November 2017.
- ^ Rustagi T, Aslanian HR, Laine L (2015). "Treatment of Refractory Gastrointestinal Strictures With Mitomycin C: A Systematic Review". Journal of Clinical Gastroenterology. 49 (10): 837–847. doi:10.1097/MCG.0000000000000295. PMID 25626632. S2CID 5867992.
- ^ Cabourne E, Clarke JC, Schlottmann PG, Evans JR (November 2015). "Mitomycin C versus 5-Fluorouracil for wound healing in glaucoma surgery". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015 (11): CD006259. doi:10.1002/14651858.CD006259.pub2. PMC 8763343. PMID 26545176.
- ^ Majmudar PA, Forstot SL, Dennis RF, Nirankari VS, Damiano RE, Brenart R, Epstein RJ (January 2000). "Topical mitomycin-C for subepithelial fibrosis after refractive corneal surgery". Ophthalmology. 107 (1): 89–94. doi:10.1016/s0161-6420(99)00019-6. PMID 10647725.
- ^ Cheng SM, Feng YF, Xu L, Li Y, Huang JH (2013). "Efficacy of mitomycin C in endoscopic dacryocystorhinostomy: a systematic review and meta-analysis". PLOS ONE. 8 (5): e62737. Bibcode:2013PLoSO...862737C. doi:10.1371/journal.pone.0062737. PMC 3652813. PMID 23675423.
