Dosis pelepasan termodifikasi 📖 Wikipedia

Dosis pelepasan termodifikasi (modified-release dosage) adalah mekanisme yang (berbeda dengan dosis pelepasan segera [immediate-release dosage]) memberikan obat dengan penundaan setelah pemberiannya (dosis pelepasan tunda [delayed-release dosage]) atau untuk jangka waktu yang lama (dosis pelepasan diperpanjang [ER, XR, XL]) atau ke target spesifik dalam tubuh (dosis pelepasan tertarget [targeted-release dosage]).^[1]

Bentuk sediaan pelepasan berkelanjutan (sustained-release dosage forms) adalah bentuk sediaan yang dirancang untuk melepaskan (membebaskan) obat pada laju yang telah ditentukan untuk mempertahankan konsentrasi obat yang konstan selama periode waktu tertentu dengan efek samping minimal. Hal ini dapat dicapai melalui berbagai formulasi, termasuk liposom dan konjugat obat-polimer (contohnya adalah hidrogel). Definisi pelepasan berkelanjutan lebih mirip dengan "pelepasan terkontrol" daripada "pelepasan berkelanjutan".

dosis pelepasan diperpanjang terdiri dari dosis pelepasan berkelanjutan (sustained-release/SR) atau dosis pelepasan terkontrol (controlled-release/CR). SR mempertahankan pelepasan obat dalam jangka waktu yang lama tetapi tidak pada laju konstan. CR mempertahankan pelepasan obat dalam jangka waktu yang lama pada laju yang hampir konstan.^[1]

Terkadang istilah-istilah ini dan istilah lainnya istilah lainnya diperlakukan sebagai sinonim, tetapi Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) sebenarnya telah mendefinisikan sebagian besar istilah ini sebagai konsep yang berbeda.^[1] Terkadang istilah "tandon tablet" digunakan, dengan analogi istilah untuk formulasi injeksi obat yang dilepaskan secara perlahan dari waktu ke waktu, tetapi istilah ini bukanlah standar medis atau farmasi untuk obat oral.

Dosis pelepasan termodifikasi dan variannya adalah mekanisme yang digunakan dalam tablet (pil) dan kapsul untuk mensolvasi obat dari waktu ke waktu agar dilepaskan lebih lambat dan stabil ke dalam aliran darah, sementara memiliki keuntungan diminum dengan interval yang lebih jarang daripada formulasi pelepasan segera (IR) dari obat yang sama. Sebagai contoh, morfin lepas lambat yang diberikan secara oral dapat memungkinkan pasien nyeri kronis tertentu untuk hanya mengonsumsi 1–2 tablet per hari, daripada perlu mengonsumsi ulang setiap 4–6 jam seperti yang biasanya terjadi pada tablet morfin lepas standar.

Paling umum, ini merujuk pada pelepasan yang bergantung pada waktu dalam formulasi dosis oral. Pelepasan yang bergantung pada waktu memiliki beberapa varian berbeda seperti pelepasan berkelanjutan di mana pelepasan yang berkepanjangan dimaksudkan, pelepasan pulse, pelepasan tertunda (misalnya untuk menargetkan berbagai daerah saluran cerna), dll. Perbedaan pelepasan terkontrol adalah bahwa ia tidak hanya memperpanjang aksi, tetapi juga berupaya mempertahankan kadar obat dalam jendela terapeutik untuk menghindari puncak konsentrasi obat yang berpotensi berbahaya setelah konsumsi atau injeksi dan untuk memaksimalkan efisiensi terapeutik.

Selain pil, mekanisme ini juga dapat diterapkan pada kapsul dan pembawa obat suntik (yang seringkali memiliki fungsi pelepasan tambahan), bentuk obat pelepasan terkontrol meliputi gel, implan, dan alat (misalnya cincin vagina dan kontrasepsi implan) serta plester transdermal.

Contoh aplikasi untuk kosmetik, perawatan pribadi, dan ilmu pangan seringkali berpusat pada pelepasan aroma atau rasa.

Komunitas ilmiah dan industri teknologi pelepasan diwakili oleh Controlled Release Society (CRS). CRS adalah perkumpulan dunia untuk ilmu dan teknologi pengiriman. CRS melayani lebih dari 1.600 anggota dari lebih dari 50 negara. Dua pertiga keanggotaan CRS diwakili oleh industri dan sepertiga mewakili akademisi dan pemerintah. CRS berafiliasi dengan jurnal ilmiah Journal of Controlled Release dan Drug Delivery and Translational Research.

Obat SR paling awal dikaitkan dengan paten pada tahun 1938 oleh Israel Lipowski, yang melapisi pelet yang mengarah pada pelapisan partikel.^[2] Ilmu pelepasan terkontrol berkembang lebih lanjut dengan lebih banyak produk pelepasan berkelanjutan oral pada akhir tahun 1940-an dan awal 1950-an, pengembangan pelepasan terkontrol anti-pengotor laut pada tahun 1950-an, dan pupuk pelepasan terkontrol pada tahun 1970-an di mana pengiriman nutrisi yang berkelanjutan dan terkontrol dicapai setelah satu kali aplikasi ke tanah. Pengiriman biasanya dilakukan dengan pelarutan, degradasi, atau disintegrasi eksipien di mana senyawa aktif diformulasikan. Penyalutan enterik dan teknologi enkapsulasi lainnya dapat lebih memodifikasi profil pelepasan.

Tidak ada standar industri untuk singkatan-singkatan ini, dan kebingungan serta salah tafsir terkadang menyebabkan kesalahan peresepan.^[3] Tulisan tangan yang jelas diperlukan. Untuk beberapa obat dengan beberapa formulasi, menempatkan artinya dalam tanda kurung disarankan.

Beberapa singkatan lain serupa dengan ini (karena dapat berfungsi sebagai akhiran) tetapi merujuk pada dosis daripada laju pelepasan. Singkatan tersebut termasuk ES dan XS (Extra Strength).

Saat ini, sebagian besar obat pelepasan lambat diformulasikan sedemikian rupa sehingga bahan aktif tertanam dalam matriks zat yang tidak larut (berbagai macam: beberapa akrilik, bahkan kitin; zat-zat ini sering dipatenkan) sehingga obat yang larut harus menemukan jalan keluar melalui lubang-lubang tersebut.

Dalam beberapa formulasi SR, obat larut ke dalam matriks, dan matriks tersebut membengkak secara fisik membentuk gel, memungkinkan obat keluar melalui permukaan luar gel.

Mikroenkapsulasi juga dianggap sebagai teknologi yang lebih lengkap untuk menghasilkan profil pelarutan yang kompleks. Dengan melapisi bahan aktif farmasi di sekitar inti inert dan melapisinya dengan zat yang tidak larut untuk membentuk mikrosfer, seseorang dapat memperoleh laju pelarutan yang lebih konsisten dan dapat direplikasi dalam format yang praktis yang dapat dicampur dan dipadukan dengan bahan farmasi pelepasan instan lainnya ke dalam kapsul gelatin dua bagian apa pun.

Ada beberapa pertimbangan untuk pembentukan formulasi pelepasan berkelanjutan:

• Jika aktivitas farmakologis senyawa aktif tidak terkait dengan kadarnya dalam darah, pelepasan bertahap tidak ada gunanya kecuali dalam beberapa kasus, seperti bupropion, untuk mengurangi kemungkinan efek samping.
• Jika penyerapan senyawa aktif melibatkan transpor aktif, pengembangan produk pelepasan bertahap mungkin bermasalah.

Waktu paruh biologis obat mengacu pada eliminasi obat dari aliran darah yang dapat disebabkan oleh metabolisme, urine, dan bentuk ekskresi lainnya. Jika senyawa aktif memiliki waktu paruh yang panjang (lebih dari 6 jam), ia akan bertahan dengan sendirinya. Jika senyawa aktif memiliki waktu paruh yang pendek, maka diperlukan jumlah yang besar untuk mempertahankan dosis efektif yang berkepanjangan. Dalam hal ini, diperlukan rentang terapeutik yang luas untuk menghindari toksisitas; jika tidak, risikonya tidak perlu dan metode pemberian lain akan direkomendasikan.^[4] Waktu paruh yang sesuai yang digunakan untuk menerapkan metode pelepasan berkelanjutan biasanya 3–4 jam dan dosis obat lebih dari 0,5 gram terlalu tinggi.^[5][6]

Indeks terapeutik juga menjadi faktor apakah suatu obat dapat digunakan sebagai obat pelepasan bertahap. Obat dengan rentang terapeutik yang sempit, atau indeks terapeutik yang kecil, akan dianggap tidak cocok untuk mekanisme pelepasan berkelanjutan karena sebagian kekhawatiran akan dumping dosis yang dapat berakibat fatal pada kondisi yang disebutkan.^[7] Untuk obat yang dibuat untuk dilepaskan secara bertahap, tujuannya adalah untuk tetap berada dalam rentang terapeutik selama diperlukan.^[4]

Ada banyak metode berbeda yang digunakan untuk mendapatkan pelepasan berkelanjutan.

Laju pelepasan sistem difusi bergantung pada laju pelarutan obat melalui sawar yang biasanya berupa polimer. Sistem difusi dapat dibagi menjadi dua subkategori, yaitu perangkat reservoir dan perangkat matriks.^[4]

• Perangkat reservoir melapisi obat dengan polimer dan agar perangkat reservoir memiliki efek pelepasan berkelanjutan, polimer tersebut tidak boleh larut dan membiarkan obat dilepaskan melalui difusi.^[4] Laju perangkat reservoir dapat diubah dengan mengubah polimer dan dimungkinkan untuk dibuat memiliki pelepasan orde nol, namun obat dengan berat molekul lebih tinggi mengalami kesulitan berdifusi melalui membran.^[2][8]
• Perangkat matriks membentuk matriks (obat dicampur dengan zat pembentuk gel)^[9] di mana obat dilarutkan/dispers.^[8] Obat biasanya didispersikan dalam polimer dan kemudian dilepaskan melalui difusi. Namun, untuk membuat obat SR dalam perangkat ini, laju pelarutan obat di dalam matriks harus lebih tinggi daripada laju pelepasannya. Perangkat matriks tidak dapat mencapai pelepasan orde nol tetapi molekul dengan berat molekul lebih tinggi dapat digunakan.^[2] Perangkat matriks difusi juga cenderung lebih mudah diproduksi dan terlindungi dari perubahan di saluran cerna, tetapi faktor-faktor seperti makanan dapat mempengaruhi laju pelepasan.^[7]

Sistem disolusi harus melarutkan obat secara perlahan agar obat memiliki sifat pelepasan berkelanjutan yang dapat dicapai dengan menggunakan garam dan/atau turunan yang sesuai serta melapisi obat dengan bahan pelarut.^[4] Sistem ini digunakan untuk senyawa obat dengan kelarutan tinggi dalam air.^[7] Ketika obat dilapisi dengan lapisan yang larut lambat, obat tersebut akhirnya akan dilepaskan. Alih-alih difusi, pelepasan obat bergantung pada kelarutan dan ketebalan lapisan. Karena mekanisme ini, disolusi akan menjadi faktor pembatas laju pelepasan obat.^[4] Sistem disolusi dapat dibagi menjadi subkategori yang disebut perangkat reservoir dan perangkat matriks.^[7]

• Perangkat reservoir melapisi obat dengan bahan yang sesuai yang akan larut secara perlahan. Perangkat ini juga dapat digunakan untuk memberikan butiran sebagai kelompok dengan ketebalan yang bervariasi, sehingga obat dilepaskan dalam beberapa kali sehingga menciptakan pelepasan berkelanjutan (SR).^[7]
• Perangkat matriks memiliki obat dalam matriks dan matriks tersebut dilarutkan sebagai pengganti lapisan. Perangkat ini dapat berupa bola yang diresapi obat atau tablet yang diresapi obat.^[7]

Sistem penghantaran oral pelepasan terkontrol osmotik (OROS) berbentuk tablet kaku dengan membran luar semipermeabel dan satu atau lebih lubang kecil yang dibor laser di dalamnya. Saat [[tablet (farmasi)|tablet}] melewati tubuh, air diserap melalui membran semipermeabel melalui osmosis, dan tekanan osmotik yang dihasilkan digunakan untuk mendorong obat aktif melalui lubang-lubang di tablet. OROS adalah nama merek dagang yang dimiliki oleh ALZA Corporation, yang mempelopori penggunaan pompa osmotik untuk pemberian obat oral.^[10][11][12]

Sistem pelepasan osmotik memiliki sejumlah keunggulan utama dibandingkan mekanisme pelepasan terkontrol lainnya. Sistem ini jauh lebih sedikit dipengaruhi oleh faktor-faktor seperti pH, asupan makanan, motilitas saluran cerna, dan lingkungan usus yang berbeda. Penggunaan pompa osmotik untuk memberikan obat memiliki keunggulan tambahan terkait kontrol laju pemberian obat. Hal ini memungkinkan pemberian obat yang jauh lebih tepat dalam jangka waktu yang lama, yang menghasilkan farmakokinetika yang jauh lebih mudah diprediksi. Namun, sistem pelepasan osmotik relatif rumit, agak sulit diproduksi, dan dapat menyebabkan iritasi atau bahkan penyumbatan saluran cerna karena pelepasan obat yang mengiritasi dalam jangka waktu lama dari tablet yang tidak mudah berubah bentuk.^{[10][13][14][15][16][17][18]}

Dalam metode penukar ion, resin adalah polimer yang tidak larut dalam air dan terikat silang yang mengandung gugus fungsional yang dapat terionisasi yang membentuk pola polimer berulang, sehingga memunculkan rantai polimer.^[4][7] Obat terikat pada resin dan dilepaskan ketika terjadi interaksi yang sesuai antara ion dan gugus penukar ion. Luas dan panjang pelepasan obat serta jumlah polimer yang terikat silang menentukan laju pelepasan obat, yang menentukan efek SR.^[7]

Sistem mengapung adalah sistem yang mengapung di atas cairan lambung karena kepadatannya yang rendah. Kepadatan cairan lambung sekitar 1 g/mL, oleh karena itu obat/tablet yang diberikan harus memiliki kepadatan yang lebih kecil. Gaya apung akan memungkinkan sistem untuk mengapung ke bagian atas lambung dan melepaskan obat dengan laju yang lebih lambat tanpa khawatir akan dikeluarkan. Sistem ini membutuhkan adanya cairan lambung yang cukup serta makanan.^[4] Banyak jenis bentuk obat menggunakan metode ini seperti bubuk, kapsul, dan tablet.^[19]

Sistem bio-adhesif umumnya dimaksudkan untuk menempel pada lendir dan dapat menguntungkan untuk interaksi berbasis mulut karena tingkat lendir yang tinggi di area umum tetapi tidak sesederhana itu untuk area lain. Bahan magnetik dapat ditambahkan ke obat sehingga magnet lain dapat menahannya dari luar tubuh untuk membantu menahan sistem di tempatnya. Namun, kepatuhan pasien terhadap sistem ini rendah.^[4]

Sistem matriks adalah campuran bahan dengan obat, yang akan menyebabkan obat melambat. Namun, sistem ini memiliki beberapa subkategori: matriks hidrofobik, matriks lipid, matriks hidrofilik, matriks biodegradabel, dan matriks mineral.^[4]

• Matriks hidrofobik adalah obat yang dicampur dengan polimer hidrofobik. Ini menyebabkan SR karena obat, setelah dilarutkan, harus dilepaskan dengan melewati saluran yang dibuat oleh polimer hidrofilik.^[4]
• Matriks hidrofilik akan kembali ke matriks seperti yang dibahas sebelumnya di mana matriks adalah campuran obat atau obat-obatan dengan agen pembentuk gel.^[4] Sistem ini disukai karena biayanya dan penerimaan regulasi yang luas. Polimer yang digunakan dapat dibagi menjadi beberapa kategori: turunan selulosa, non-selulosa alami, dan polimer asam akrilat.^[20]
• Matriks lipid menggunakan malam atau bahan serupa. Pelepasan obat terjadi melalui difusi melalui, dan erosi lilin, dan cenderung sensitif terhadap cairan pencernaan.^[4]
• Matriks biodegradabel dibuat dengan monomer terikat yang tidak stabil yang akan terkikis oleh senyawa biologis seperti enzim dan protein.^[4]
• Matriks mineral yang umumnya berarti polimer yang digunakan diperoleh dari gulma laut.^[4]

Contoh stimulus yang dapat digunakan untuk memicu pelepasan meliputi pH, enzim, cahaya, medan magnet, suhu, ultrasonik, osmosis, gaya tarik seluler,^[21] dan kontrol elektronik MEMS^[22] dan NEMS.^[23]

Hidrogel bulat, berukuran mikro (diameter 50-600 μm) dengan polimer terikat silang 3 dimensi, dapat digunakan sebagai pembawa obat untuk mengontrol pelepasan obat. Hidrogel ini disebut mikrogel. Mereka mungkin memiliki muatan negatif, misalnya manik-manik DC. Melalui mekanisme pertukaran ion, sejumlah besar obat amfifilik bermuatan berlawanan dapat dimuat ke dalam mikrogel ini. Kemudian, pelepasan obat-obatan ini dapat dikendalikan oleh faktor pemicu spesifik seperti pH, kekuatan ionik, atau suhu.^[24]

Beberapa formulasi pelepasan lambat tidak berfungsi dengan baik jika dibelah, seperti lapisan tablet pelepasan terkontrol; sementara formulasi lain seperti mikroenkapsulasi masih berfungsi jika mikrokapsul di dalamnya ditelan utuh.^[25][26]

Di antara teknologi informasi kesehatan (HIT) yang digunakan apoteker adalah alat keamanan pengobatan untuk membantu mengelola masalah ini. Misalnya, daftar ISMP "jangan dihancurkan"^[27] dapat dimasukkan ke dalam sistem sehingga stiker peringatan dapat dicetak pada saat pengeluaran obat, untuk ditempelkan pada botol pil.

Perusahaan farmasi yang tidak menyediakan berbagai versi tablet lepas lambat setengah dosis dan seperempat dosis dapat mempersulit pasien untuk secara bertahap mengurangi dosis obat mereka.

• Injeksi tandon
• Tablet (farmasi)

• Controlled Release Society
• United Kingdom & Ireland Controlled Release Society
• Controlled Release Technology 5-day short course at MIT with Professor Robert Langer.
• A review of medicines with sustained release March 2023, World Journal of Biology Pharmacy and Health Sciences

Templat:Dosage forms