Canali HCN 📖 Wikipedia

I canali HCN (in inglese: Hyperpolarization-activated Cyclic nucleotid-gated channels) appartengono alla superfamiglia dei canali cationici con struttura a poro-loop. Nei mammiferi la famiglia dei canali HCN comprende quattro membri:^[1]

• HCN1
• HCN2
• HCN3
• HCN4

I canali HCN appartengono alla superfamiglia dei canali a sei segmenti transmembrana e sono correlati ai canali attivati da nucleotidi ciclici (CNG) e ai canali del potassio voltaggio-dipendenti (Kv), in particolare alle subfamiglie Kv10–Kv12.^[2]

L'HCN1 misura circa 100 Å di lunghezza perpendicolarmente alla membrana e circa 75 Å di larghezza se osservato parallelamente al piano della membrana.^[2] Quattro subunità identiche formano un poro con simmetria quaternaria, costituito dalle eliche S5 fino a S6, che è circondato da sensori di voltaggio immersi nella membrana (eliche da S1 a S4), come avviene nei canali Kv.^[3]

Ciascun sensore è a contatto con il poro attraverso amminoacidi della stessa catena polipeptidica. Nell'HCN1 il linker tra i segmenti S4 e S5 è molto più corto e non presenta una struttura α-elicoidale.^[2]

Si tratta di una proteina formata da 889 amminoacidi.^[4]

HCN3 è una proteina composta da 703 amminoacidi.^[5] È principalmente espresso nel fegato e nei reni di soggetti adulti, nonché nel fegato e nel cervello del feto. Mediamente espresso nel cervello adulto, nei polmoni, nel pancreas, nella milza, nei testicoli e nelle ovaie, mentre risulta scarso o assente nel cuore e nel muscolo scheletrico. Come gli altri canali HCN conduce sia K⁺ che Na⁺, ma ha una preferenza di 3:1 per gli ioni K⁺. Lega il cAMP, ma la sua attività non è modulata dal cAMP intracellulare.^[6]

Studi hanno dimostrato che quando espresso da solo, HCN3 si localizza prevalentemente in strutture intracellulari nelle cellule HEK293 transfettate, tuttavia a co-espressione di HCN3 e KCTD3 determina un targeting di HCN3 alla membrana e un aumento marcato della densità di corrente di HCN3. La metà C-terminale di KCTD3 interagisce con HCN3, ma è necessaria la metà N-terminale di KCTD3 per stimolare le correnti di HCN3.^[6]

HCN4 è l'isoforma più abbondante dei canali HCN presente nel nodo senoatriale umano.^[7] Si tratta di un proteina composta da 1203 amminoacidi che formano 6 segmenti transmembrana putativi, una regine del poro e un dominio CNBD.^[8]

I canali HCN sono espressi nel cuore e nel sistema nervoso. Nonostante possiedano una sequenza del filtro di selettività contenente tutti gli amminoacidi essenziali per la selettività verso il K⁺, permettono il passaggio sia di K⁺ che di Na⁺ attraverso il proprio poro, generando un potenziale d'inversione compreso tra −20 e −30 mV in condizioni fisiologiche.^[9][10][11] Rimangono aperti in modo costitutivo a potenziali prossimi al potenziale di membrana a riposo.^[1]

I canali HCN svolgono un ruolo fondamentale nel controllo dell’eccitabilità neuronale, nell’integrazione dendritica dei potenziali sinaptici, nella trasmissione sinaptica e nell’attività oscillatoria ritmica di singoli neuroni e reti neurali.^[1] Questi canali partecipano ai meccanismi di plasticità sinaptica e memoria, ai ritmi talamo-corticali e alla percezione somatica. Evidenze sperimentali indicano inoltre che i canali HCN possono contribuire ai meccanismi dell’epilessia e del dolore. Nel sistema nervoso, le proprietà funzionali e l’espressione dei canali HCN sono diversificate per adattarsi ai corrispondenti ruoli fisiologici, grazie alla regolazione dinamica e precisa di questi canali mediata da un’ampia gamma di segnali cellulari.^[12]

Nelle cellule del nodo senoatriale, questi canali sono responsabili della fase iniziale del potenziale d’azione e quindi regolano la frequenza di scarica.^[2] Nelle cellule piramidali della regione CA1 dell'ippocampo dei topi, il potenziale di membrana a riposo medio è di -64 ± 2 mV e la deprivazione di ossigeno e glucosio (OGD) provoca un'iperpolarizzazione iniziale compresa tra 5 e 20 mV entro 5 min dal momento in cui i canali vengono attivati.^[13] Una ridotta espressione di HCN4 dovuta all’esercizio fisico di resistenza è associata a una frequenza cardiaca a riposo più bassa.^[14]

A differenza della maggior parte degli altri canali voltaggio-dipendenti, l’attivazione dei canali HCN è controllata da due fattori interdipendenti: il potenziale di membrana e il legame con il cAMP. I canali HCN si attivano in seguito all’iperpolarizzazione del potenziale di membrana con una cinetica sigmoidea, e questo processo è facilitato dal cAMP che interagisce direttamente con le proteine del canale.^[12]

La corrente cationica che attraversa i canali HCN è nota come I_h a livello neuronale e If o corrente funny a livello cardiaco.^[4][7] L’apertura di questi canali induce una depolarizzazione della membrana verso la soglia per la generazione del potenziale d’azione e riduce la resistenza di membrana, diminuendo così l’ampiezza dei potenziali postsinaptici eccitatori e inibitori.^[1]

Numerosi meccanismi, tra cui il controllo trascrizionale, il trafficking intracellulare, nonché l’assemblaggio e la modificazione dei canali, sono alla base della regolazione dei canali HCN. La regolazione dei canali HCN coinvolge meccanismi a breve termine, mediati da metaboliti cellulari che interagiscono direttamente con questi canali o da chinasi proteiche che inducono la fosforilazione delle proteine canalari, e meccanismi a lungo termine, che comprendono la regolazione dell’espressione dei canali, l’eteromerizzazione o la redistribuzione subcellulare.^[12]

Il gene che codifica HCN1 è localizzato sul cromosoma 5 (5p12).^[15] Il gene che codifica HCN2 è localizzato tra due cloni cosmidali sul cromosoma 19 (19p13.3) e comprende 8 esoni che si estendono per circa 27 kb.^[16] Il dominio legante i nucleotidi ciclici (CNBD) inibisce l’attivazione del dominio transmembrana centrale dei membri della famiglia HCN.^[17]

Il gene che codifica HCN3 è localizzato sul cromosoma 1 (1q22).^[6] Il cDNA contiene un elemento ripetitivo nella regione prossimale all'estremità 3'.^[5] Il gene che codifica HCN4 è invece localizzato sul cromosoma 15 (15q24.1).^[8]

La disfunzione dei canali HCN è coinvolta in una varietà di disturbi neurologici.^[12] Data la molteplicità delle loro funzioni, la disfunzione dei canali HCN è stata associata a un ampio spettro di patologie, tra cui aritmie, epilessie e dolore neuropatico.^[7][18] Studi hanno dimostrato che i canali HCN potrebbero essere coinvolti nel processo patologico del danno cerebrale ischemico, ma i meccanismi rimangono poco chiari.^[19]

Mutazioni del gene codificante per HCN1 sono collegate a encefalopatia dello sviluppo, encefalopatia epilettica ed epilessia generalizzata con convulsioni febbrili.^[20][21]

La delezione genetica di HCN2 elimina la componente sensibile al cAMP della corrente I_h e annulla la generazione di potenziali d'azione causata da un aumento del cAMP nei nocicettori. Nei topi il dolore neuropatico è dovuto alla generazione di potenziali d'azione mediate da HCN2 nei nocicettori che esprimono NaV1.8.^[22] È stata identificata una variante del gene HCN2 che risulta in una delezione di 9 bp che rimuove 3 residui di prolina nelle posizioni dalla 719 alla 721 da una ripetizione di 7 proline vicina al dominio legante i nucleotidi ciclici.^[23] Questa delezione è collegata all'epilessia idiopatica generalizzata e alle convulsioni febbrili.^[4]

Nel 2003 alcuni scienziati hanno collegato per la prima volta la sindrome del nodo del seno familiare a mutazioni nella famiglia genica HCN.^[24] Una ridotta espressione di HCN4 è associata a una frequenza cardiaca più bassa in modelli animali di insufficienza cardiaca^[25] e di invecchiamento.^[26] In modo meno evidente, il locus HCN4 era già stato identificato come un locus di suscettibilità per la fibrillazione atriale in un altro studio GWAS.^[27] Fino al 2015 erano state riconosciute 22 mutazioni o varianti nei geni HCN4 e KCNE2 associate a una disfunzione del nodo del seno clinicamente accertata o potenziale.^[24][28]

Inoltre mutazioni del gene HCN4 sono collegate alla sindrome di Brugada e all'epilessia idiopatica generalizzata.^[8]

• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su Canali HCN

Portale Biologia

Portale Medicina