Proteína de controlo do complemento 📖 Wikipedia

As proteínas de controlo do complemento são proteínas que interagem com os componentes do sistema do complemento e regulam o seu funcionamento. O sistema do complemento está estreitamente regulado por uma rede de proteínas conhecidas como "reguladores da ativação do complemento" (RCA pelas suas siglas em inglês) que servem para distinguir as células alvo como próprias ou não-próprias. Um subconjunto desta família de proteínas são as proteínas de controlo do complemento (CCP pelas suas siglas em inglês), que se caracterizam por terem domínios de repetições conservadas que interagem diretamente com os componentes do sistema do complemento.^[1] Estes domínios "sushi" conservados foram usados para identificar outros possíveis membros da família CCP. Há muitas outras proteínas RCA que não pertencem a esta família. A maioria das CCPs impede a ativação do sistema do complemento na superfície de células do hospedeiro e protege os tecidos do hospedeiro dos danos causados pela autoimunidade. Devido a isto, estas proteínas exercem um importante papel nos transtornos autoimunes e cancros.^[2]

A maioria das proteínas bem estudadas desta família pode ser categorizada em duas classes:

Reguladores do complemento ligados à membrana

• Proteína cofactor de membrana, MCP (CD46)
• Fator acelerador da decomposição, DAF (CD55)
• Protectina (CD59)
• Recetor do complemento C3b/C4b 1, CR1 (CD35)
• Recetor do complemento da superfamília das imunoglobulinas (CRIg, VSIG4)

Reguladores do complemento solúveis

• Fator H
• Proteína que se liga a C4 (C4BP)

Identificaram-se outras proteínas com domínios CCP caraterísticos, incluindo membros da família de proteínas que contêm domínios sushi (SUSD pelas suas siglas em inglês) e o CUB humano e a família de domínios múltiplos sushi (CSMD pelas suas siglas em inglês).^[3]

Cada célula do corpo humano está protegida por uma ou mais das proteínas RCA associadas à membrana, CR1, DAF ou MCP. O fator H e a C4BP circulam pelo plasma sanguíneo e são recrutadas em superfícies próprias ao ligarem-se a polissacáridos específicos do hospedeiro, como os glicosaminoglicanos.^[4]

A maioria das CCPs funciona impedindo a atividade da convertase. As convertases, concretamente a convertase de C3 C3b.Bb e C4b.2a, são as enzimas que causam a ativação do complemento ao ativarem C3b, um componente central do sistema do complemento. Algumas CCPs, como CD46, recrutam outras RCAs para inativar proteoliticamente as convertases em desenvolvimento. CD55 e outras CCPs promovem a rápida dissociação de enzimas ativas. Outras CCPs impedem a atividade de efetores terminais do sistema do complemento; CD59, por exemplo, bloqueia a oligomerização do péptido do complemento C9 detendo a formação do complexo de ataque à membrana.^[5]

Por exemplo, C3b.Bb é uma importante convertase que faz parte da via alternativa do complemento, e forma-se quando o fator B se liga a C3b e é seguidamente clivado. Para impedir que isto ocorra, o fator H compete com o fator B para se ligar a C3b; se conseguir ligar-se, então a convertase não se forma. O fator H pode ligar-se a C3b com muito maior facilidade na presença de ácido siálico, que é um componente da maioria das células do corpo humano; inversamente, na ausência de ácido siálico, o fator B pode ligar-se a C3b mais facilmente. Isto significa que se C3b está ligada a uma célula própria, a presença de ácido siálico e a ligação do fator H impedirão a cascata do complemento; se C3b está ligada a uma bactéria, o fator B liga-se e a cascata inicia-se normalmente. Este mecanismo de regulação imune usando o fator H foi aproveitado por várias bactérias patogénicas como forma de evasão da ação imunitária.^[6]

As proteínas RCA possuem tipicamente domínios CCP, também denominados domínios sushi ou repetições consenso curtas (SCR, do inglês Short Consensus Repeats). Estes domínios de sanduíche beta contêm cerca de 60 resíduos de aminoácidos, cada um com 4 cisteínas conservadas formando duas pontes dissulfureto conservadas (oxidadas de maneira 'abab'), e um triptófano conservado, mas no demais podem variar grandemente em sequência. Recentemente, demonstrou-se que a ordem, relação espacial e estrutura destes domínios é essencial para determinar a função.^[7]

A primeira estrutura CCP determinada foi uma estrutura em solução do 16º módulo do fator H (PDB 1HCC).^[8] Desde então, resolveram-se outros domínios CCP por espetroscopia de RMN (também estudos de relaxação, por exemplo, do módulo 2 e 3 de CD55 (PDB 1NWV))^[9] ou por difração de raios X (também com um companheiro cocristalizado, por exemplo, módulos CCP de CR2 em complexo com C3d (PDB 1GHQ)).^[10]

O complemento foi implicado em muitas doenças associadas com a inflamação e a autoimunidade.^[11] Os esforços para desenvolver terapias que afetem as interações entre a rede de RCAs, as CCPs, e os componentes do sistema do complemento levaram ao descobrimento de fármacos úteis como Eculizumab. Há dois mecanismos primários pelos quais a disfunção do complemento pode contribuir para causar danos nos tecidos:^[12]

1. Diminuição da proteção dos tecidos do hospedeiro da ativação do complemento devido à ausência ou falta de função das CCPs.
2. Esgotamento de moléculas reguladoras devido à exposição das células hospedeiras que ativam o complemento (quer por danos diretos quer por disfunção) ou ao ataque prolongado por um patogénio potencial como durante a sépsis.

A importância da regulação do complemento para a saúde foi salientada por trabalhos recentes que parecem implicar que as pessoas que portam mutações pontuais ou polimorfismos de um só nucleótido nos seus genes para o fator H podem ser mais suscetíveis a doenças como a síndrome hemolítica urémica atípica,^[13] doenças de depósitos densos (ou glomerulonefrite membranoproliferativa tipo 2) e (principalmente devido à sua prevalência em idosos) a degeneração macular relacionada com a idade.^[14] Os porcos transgénicos que expressam fatores para a regulação do complemento humanos foram alguns dos primeiros porcos transgénicos usados para xenotransplantes.^[15][16]

As proteínas de controlo do complemento também jogam um papel nos tumores malignos. As proteínas do complemento protegem contra as células malignas, tanto pelo ataque direto do complemento como pelo início da citotoxicidade dependente do complemento, que se sinergiza com terapias de anticorpos monoclonais específicos. Contudo, algumas células malignas apresentam um aumento da expressão de proteínas de controlo do complemento ligadas à membrana, especialmente CD46, DAF e CD59.^[17] Este mecanismo permite a alguns tumores evadir a ação do complemento.

As CCPs foram muito aproveitadas por micróbios patogénicos.^[18] Neisseria gonorrhoeae e Neisseria meningitidis, as bactérias causadoras da gonorreia e da meningite, têm muitas estratégias de evasão bem estudadas nas quais estão implicadas as CCPs, incluindo a ligação a reguladores solúveis como o fator H e o C4BP. Muitos vírus, como Vaccinia, incorporam imitadores das CCPs na sua envoltura para os propósitos de evadir o sistema do complemento. Outros micróbios, como o vírus do sarampo usam CCPs como recetores para conseguir entrar em células durante a infeção. Cada uma destas estratégias pode proporcionar alvos para o desenvolvimento de vacinas, como no caso de N. meningitidis.

Certas formas de esquizofrenia caraterizam-se por um mecanismo biológico subjacente de excessiva poda sináptica, mediada por um sistema do complemento desregulado no cérebro.^[19] Variantes genéticas de um inibidor do complemento específico do cérebro, CSMD1, estão associadas com o risco de desenvolver esquizofrenia.^[20][21]